实锤！精子也存在断崖式“衰老”！最新研究：父龄超 40 岁，精子头RNA会“变长”，后代更易出现代谢异常和神经精神问题

陪着寂寞看孤单

你有没有发现，身边越来越多的人在讨论“高龄生育”？从明星到普通人，推迟生育计划似乎成了一种趋势。社交媒体上，40-50岁喜当爹已变得稀疏平常，甚至60-70岁当父亲的也时有发生。
在我们的传统观念中，生育年龄总是更侧重于女性——母亲年龄关乎卵子质量和唐氏综合征风险，而对父亲的认知，似乎还停留在“精子数量和质量会随年龄下降”的层面。
然而事实远不止于此。此前我们所解读的两篇2025年的研究就指出，随着父亲年龄增长，精子中某些携带特定基因突变的精原干细胞会像“作弊”一样获得优势，大量增殖，导致“致病突变基因”传递给后代的风险显著升高！
但没想到的是，父亲的年龄远不止于造成DNA序列上的“硬伤”那么简单。精子中那些不编码蛋白质、却掌控基因开关的RNA，也在悄然记录着“衰老时钟”，影响后代的健康轨迹！

为什么研究精子RNA？

以往探索精子衰老的研究多聚焦于DNA损伤或甲基化模式。但近年来科学家意识到，精子携带的“小非编码RNA”（sncRNA）或是父亲向后代传递环境与年龄信息的关键信使。这些小RNA，包括miRNA、tsRNA（来源于tRNA）和rsRNA（来源于rRNA），虽然不编码蛋白质，却能调控基因表达，影响胚胎发育甚至子代的长期健康。
然而，这些小RNA身上常常带有各种化学修饰，导致用传统测序方法难以全面捕捉。为此，本研究团队开发了PANDORA-seq技术，它能“绕过”RNA修饰造成的检测盲区，看清精子RNA的全貌！
为系统揭示精子sncRNA在衰老过程中的动态变化规律，研究设计了从动物模型到人类验证的严谨验证路径：
首先，研究者选取了遗传背景一致的C57BL/6J小鼠，在它们生命的五个时间点（10、30、50、70、90周龄，相当于人类的青、中、老阶段）采集精子。每个时间点有四只小鼠。他们将精子分为完整精子和去膜精子头两部分，分别用PANDORA-seq和传统sncRNA-seq进行测序分析。之所以分析精子头，是因为受精时进入卵子的主要是精子头内的遗传物质（DNA和RNA），这里的RNA可能更直接地影响早期胚胎发育。
接着，就是人类队列，包括两个独立人群：

• 纵向队列（8位捐赠者）： 每位在相隔6-23年的两个时间点提供样本，年龄跨度34-68岁，用于观察同一个体随年龄的变化。
  
• 横断面队列（47位捐赠者）： 年龄在25-51岁之间，用于验证年龄相关趋势的普遍性。
  

所有人类样本也聚焦于去膜精子头，以减少样本杂质对RNA分析的干扰。
精子惊现“衰老断崖”！

通过对小鼠精子tsRNA和rsRNA的整体分析，PANDORA-seq数据揭示了一个清晰的分水岭。正如下图B左图所示，在50周龄和70周龄之间，精子tsRNA/rsRNA的组成发生了剧烈而突然的转变，犹如一道“断崖”，将早期（10-50周）和晚期（70-90周）衰老阶段截然分开。相比之下，传统测序方法只能看到一些模糊的变化（图B右图）。这说明PANDORA-seq具有极高的灵敏度，能捕捉到传统方法忽略的关键衰老信号。
那这个“断崖”意味着什么？
研究者指出，生物衰老并非匀速渐进，而是在某些关键时间窗口发生“跃迁”。就像有些人的衰老迹象似乎在某个年龄段后突然加速一样，精子的分子层面也存在这样的临界点。这背后的驱动因素，可能是累积的氧化应激等损伤在达到阈值后，引发了RNA加工网络的系统性改变。

使用Pandora-seq在小鼠精子SNcRNA图谱中发现“老化悬崖”

精子头rsRNA随年龄“变长”

更精细的分析带来了第二个关键发现：在小鼠精子头中，rsRNA的长度分布随年龄发生了规律性变化。如下图A所示，较长片段的rsRNA（例如44nt）相对丰度随年龄增加，而较短片段（如16nt、17nt）则减少。
研究者将这种与年龄相关的表达趋势强度量化为“衰老指数”，他们发现，该指数与RNA长度呈显著正相关。这种“变长”趋势在来源于28S和18S核糖体RNA的rsRNA中尤为突出，而tsRNA则没有如此明显的长度变化模式。

在精子头部中发现与年龄相关的rsRNAs长度漂移

上图D的覆盖度图清晰展示，在28S rRNA的特定区域（4660-4730核苷酸位置），长片段rsRNA在老年小鼠精子中堆积，短片段则减少。这暗示衰老精子将长链RNA加工成短片段的能力下降，可能是由于相关酶类的活性或含量因氧化应激等年龄相关因素而改变。
并且，这一现象并非小鼠特有。在两个独立的人类队列中，PANDORA-seq数据同样检测到了完全一致的rsRNA长度漂移趋势。无论是纵向追踪还是横断面分析，人类精子头中的rsRNA也表现出“长的变多、短的变少”这一年龄相关特征。这强烈表明，rsRNA的长度变化是哺乳动物精子衰老过程中一个进化上保守的分子标志。

人类精子群体中rsRNA保守的年龄相关长度变化

为什么rsRNA的长度变化如此重要呢？
因为不同的RNA长度或意味着不同的功能。长片段和短片段rsRNA可能在调控胚胎基因表达中扮演不同角色。年龄导致的长度失衡，或许正是高龄父亲精子影响后代发育程序的机制之一。这为开发基于sncRNA（尤其是rsRNA长度谱）的“精子衰老时钟”生物标志物提供了坚实理论基础。
模拟衰老RNA，

能“催老”胚胎细胞？

为了验证这些年龄变化的sncRNA是否具有功能，研究团队进行了一项巧妙的实验。他们选取了几种在小鼠衰老过程中变化最显著的tsRNA和rsRNA，按照“年轻”和“年老”精子中的比例，配制成两种合成RNA混合物（“年轻组合”与“年老组合”）。
将这些RNA混合物转染到小鼠胚胎干细胞（mESCs，可模拟早期胚胎细胞）后，转录组测序分析显示：“年老组合”引发了mESCs基因表达的显著重编程（下图B）。与“年轻组合”相比，“年老组合”上调的基因显著富集于多条关键通路（下图E），包括：

• 代谢通路： 脂肪酸代谢、碳代谢、糖酵解/糖异生。
  
• 线粒体功能： 氧化磷酸化、线粒体自噬。
  
• 神经退行性疾病相关通路： 帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病。
  

这个结果非常有力地将精子sncRNA的年龄变化与已知的“父龄效应”后代表型联系了起来——高龄父亲的后代更易出现代谢异常和神经精神问题。
实验表明，仅仅是模拟老年精子特征的sncRNA组合，就足以在胚胎样细胞中激活与之相关的疾病通路。这强烈提示，精子RNA是传递父代年龄信息的重要载体。当然，这些合成RNA缺乏天然RNA上的复杂修饰，其功能的完全模拟尚有局限。未来结合纳米孔测序等能解析RNA修饰的技术，将能更精确地揭示其作用机制。

年龄相关精子sncRNA对小鼠胚胎干细胞转录组谱的功能影响

小结

综上，这项研究揭示了精子衰老并非一个匀速平缓的过程，而是存在关键的“断崖期”——在小鼠进入中年后期（50周龄起，对应人类45-55岁阶段）后，其精子RNA组成会发生剧烈而集中的转变。具体表现为精子头中的一种特殊RNA（rsRNA）会随着年龄增长呈现“长度漂移”，即长片段比例增加、短片段减少。这一现象在小鼠和人类中高度一致。
更重要的是，这些因衰老而改变的RNA并非无害。当它们在实验室中被模拟并引入胚胎干细胞时，足以激活一系列与代谢紊乱、线粒体功能失调及神经退行性疾病相关的基因程序。这从功能上证明，父亲精子所携带的“老化RNA图谱”，很可能正是高龄父亲影响子代长期健康的一条隐藏的分子桥梁。
总之，当我们讨论生育与后代健康时，不仅需要关注母亲，也需要把孩子爸爸放入考量之中。毕竟，科学证明，当爹也得趁早呢~


参考资料：[1]Shi, J., Zhang, X., Cai, C. et al. Conserved shifts in sperm small non-coding RNA profiles during mouse and human aging. EMBO J (2026). https://doi.org/10.1038/s44318-025-00687-8

来源 | 生物谷撰文 | Dd编辑 | 木白

wakeman

据记载孔夫子出生时其父亲61至71岁（各种记载有差异），孔夫子被称为圣人。

疯了吧

淘汰了伪强大者，留下了精华

standme

就是催生。

ress

专家来了

华语天空

催生的文章

mulunbo

呵呵

月光如水

光做小鼠研究也仅仅是个开头，要有权威结论，还得在人身上大规模长期实验跟踪……包括跨种族实验

华语天空

那澳门赌王 70多岁有的儿子

cjlcjl

据说老夫少妻容易生出天才。