科学禁区？当老鼠精子遇上斑马鱼卵，一场违背常理的“穿越”……

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斑马鱼被广泛用作模式生物。这主要是因为，斑马鱼体型小巧，繁殖力强，生长周期短，易于在实验室中大规模饲养和繁殖。它们的胚胎是体外受精并透明的，这使得科学家可以直接在显微镜下观察其从单细胞到复杂器官形成的全过程，而不需要进行解剖，极大地简化了发育生物学的研究。此外，斑马鱼的基因组与人类有高度的相似性，许多关键基因和信号通路在两种物种中是保守的。它们的基因可以通过遗传学方法或基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）方便地进行操作，从而研究特定基因的功能，并为人类疾病提供潜在的模型。上图是斑马鱼（Danio rerio）雌性个体。图源：Azul（公域）

生命起始于受精，这一基本事件在脊椎动物中具有高度的保守性，但在机制和环境上，哺乳动物的体内受精与鱼类的体外受精却存在着显著的差异。
在哺乳动物——如小鼠体内，精子必须首先识别、并紧密结合卵子外层的透明带，随后穿透这一屏障，通常可以从任何结合点进入。
而在硬骨鱼类中，卵子被一层坚固的卵膜包裹，精子并不与卵膜表面结合，而是必须精准地找到并穿越一个名为“卵孔”的漏斗状狭窄通道。
长期以来，生殖生物学界普遍认为，这种精卵识别机制是具有严格的物种特异性的，远缘物种间的配子相互作用是不可能的。但有趣的是，近日一项大胆的跨物种授精研究，通过将小鼠精子与斑马鱼卵子混合，揭示了精子导向卵子的核心机制可能在演化上是保守的。海潮天下（Marine Biodiversity）小编注意到，该研究由卡塔尔西德拉医学研究院、美国塔尔萨大学、卡塔尔大学的研究人员共同开展，这篇题为《跨物种授精揭示小鼠精子进入并穿越鱼类卵孔的能力》的论文于2025年10月16日发表在了eLife上面。

（图文无关）实验室用的小鼠是经过人工选育和繁殖，具有遗传背景清晰、生理特征相对一致的特定品系小鼠。它们是生命科学研究中不可或缺的模式生物，广泛应用于遗传学、生理学、药理学、免疫学、肿瘤学等多个领域。由于其繁殖速度快、饲养成本相对较低、基因组与人类具有一定的相似性等特点，小鼠能够帮助科学家在整体动物水平上研究生物学现象、疾病发生机制以及药物疗效和安全性，为人类健康和医学进步做出重要贡献。©Linda Wong摄于中国科学院生物物理研究所 | 海潮天下（Marine Biodiversity）

小鼠精子找到了鱼卵的“秘密入口”

研究人员首先验证了传统的物种特异性观点。实验证实，小鼠精子无法有效结合斑马鱼卵膜上的同源蛋白质（ZP2和ZP3），也无法粘附于完整的斑马鱼卵膜表面。反向实验也证明，斑马鱼精子无法结合小鼠的透明带，这符合了配子结合机制高度物种特异性的认知。但，令人意外的发现，却出现在了卵孔区域。
研究观察到，虽然小鼠精子对鱼卵膜的表面“不感兴趣”，但一个亚群的精子却成功地定位、并与卵孔开口处发生了稳定的结合。这种结合效率，甚至可以与小鼠精子结合自身透明带的效率相媲美。
进一步的体外实验中，研究人员分离了不含卵细胞的卵膜，发现卵孔区域依然能够支持小鼠精子结合。这种识别和结合依赖于卵孔物质（MP）的存在，一旦通过酶消化去除该物质，精子便失去了结合能力。借助荧光密度梯度分析，研究人员发现，卵孔区域的荧光信号从外围向中心逐渐增强，这种增强趋势与小鼠精子结合数量的增加高度相关，这强烈暗示卵孔物质可能作为一种化学趋化剂，吸引、并引导精子靠近。
小鼠精子能够定位卵孔，那么它们依靠何种动力穿越这一狭窄通道？从动力之源上看，超激活运动是穿越卵孔的关键。
研究人员将焦点集中在哺乳动物精子独有的超激活运动上。这种剧烈的、不对称的鞭毛摆动，是精子在哺乳动物体内穿透透明带所必需的，其调控核心是精子特有的CatSper钙离子通道。

▲上图：在人类输卵管液/人血清白蛋白（HTF/HSA）中孵育的斑马鱼卵子。此图展示了斑马鱼卵子在不同条件下孵育240分钟后的形态对比。上方图片为对照组，显示卵子在标准 Hank's 溶液（鱼卵保存环境）中于室温下保持完好；下方图片则显示卵子在小鼠体外受精（IVF）条件，即人类输卵管液/人血清白蛋白（HTF/HSA）培养液中孵育后的状态。该对比用于验证在哺乳动物体外受精环境中，斑马鱼卵子外层的卵膜（chorion）在实验期间的稳定性。图源：https://doi.org/10.7554/eLife.106303.3

研究通过活体延时摄影观察到，只有一小部分具有运动能力的精子能够成功进入卵孔通道。为了验证超激活运动是否是“跨界”的必要条件，研究人员使用了缺乏CatSper通道的突变小鼠精子（CatSperdNull）。实验证实，尽管这些突变精子仍能正常结合自身的透明带，但在体内外均无法穿透透明带。更关键的是，在与斑马鱼卵子的跨物种授精实验中，CatSperdNull精子极少出现在卵孔区域，并且从未发现它们成功进入卵膜与卵细胞之间的空间（ICS）。
这一结果，构成了一个强有力的证据链：CatSper介导的超激活运动对于小鼠精子定位、穿越斑马鱼卵孔是不可或缺的。这一发现支持了精子导向机制可能通过激活保守的CatSper通道来增强精子运动，从而完成对入口的寻获与突破。

▲上图：小鼠精子无法结合斑马鱼卵膜蛋白和完整卵膜的实验图。图示内容涵盖了分子结构对比、重组蛋白表达验证、以及体外精子结合实验结果：图A以图解方式对比了斑马鱼（zf）ZP2/ZP3与小鼠（m）同源蛋白的结构差异，显示斑马鱼ZP2缺乏小鼠精子结合所需关键的N端区域；图B显示了用于实验的斑马鱼重组ZP2和ZP3蛋白纯化后的电泳验证结果；图C和D通过将小鼠精子与附着了斑马鱼或小鼠ZP蛋白的微珠孵育，定量证明小鼠精子仅能有效结合小鼠ZP2微珠；图E、F和G展示了将小鼠精子与完整斑马鱼卵膜（有或无卵细胞）进行跨物种授精实验的结果，定量分析证实小鼠精子结合斑马鱼卵膜的效率极低，与对照组的小鼠双细胞胚胎的透明带结合效率相近，远低于其结合自身卵子的透明带。这些数据共同支持了小鼠精子无法识别并有效结合斑马鱼卵膜蛋白的结论，为后续研究精子对卵孔的识别奠定了基础。图源：https://doi.org/10.7554/eLife.106303.3

“穿越”后，精子成功进入但顶体反应机制失效

借助共聚焦和电子显微镜观察，研究人员证实了，一部分小鼠精子确实成功穿越了卵孔的内开口，并在鱼卵的ICS中聚集。这表明，一旦获得正确的导向和足够的动力，小鼠精子便能像鱼精子一样，只利用卵孔这一唯一的路径完成穿透，而不是在卵膜上任意开辟通道。

但，在哺乳动物受精中至关重要的顶体反应（即精子头部释放酶和暴露内部膜结构的过程），在跨物种实验中未能被有效触发。研究发现，在卵孔内和ICS中的小鼠精子，大部分仍处于顶体完整状态。这与斑马鱼精子本身不具有顶体、卵孔可能缺乏诱导顶体反应信号的事实相一致。这一现象提示我们，精子导向和运动机制可能具有跨物种的保守性，但触发顶体反应这一精卵融合前的关键步骤，则可能严格受限于物种特异性的分子信号。

从演化保守性的启示、以及未来方向来看，这项研究的重大意义在于，它提供了一个跨越演化界限的配子互作模型，挑战了传统上对精卵识别完全物种特异性的认知。虽然小鼠和斑马鱼在受精策略上是存在巨大差异的，但小鼠精子能够识别、并依赖超激活运动来穿越鱼卵孔，这有力地支持了配子导向和运动调控机制在脊椎动物中具有演化保守性的观点。

这一发现为生殖生物学研究开辟了新的视角。由于鱼卵孔物质（MP）的分子身份至今仍未明确，未来的研究焦点将集中在鉴定鱼类MP的化学本质，并在哺乳动物中寻找其功能同源物。一旦这些保守的分子信号被确定，加深了人类对精子定位卵子的基础科学理解，也有望为辅助生殖技术、精子筛选优化策略，乃至新型避孕药的研发提供革命性的思路。

 【思考题】学而时习之

Q1、尽管受精的环境和结构千差万别，但“如何让精子找到卵子”是所有有性生殖物种必须解决的核心问题。既然卵孔物质（MP）是吸引精子的关键，有没有可能，哺乳动物的输卵管中存在一种分子，其功能类似鱼类的MP，充当保守的“导航灯”？如果能找到、并且鉴定出这一分子及其受体，将如何彻底改变目前体外受精（IVF）中“随机”筛选精子的技术模式呢？

Q2、跨物种的这种实验，是蛮有意思的。这个研究发现，小鼠精子能被鱼卵孔吸引并穿越，但无法发生顶体反应和融合，这表明配子互作机制存在层级差异。那么，在受精的演化过程中，“导向/定位”机制的保守性为何远高于“识别/融合”机制的物种特异性？这种层级差异是否反映了生物为了维持物种隔离，选择性地在受精链的哪个环节设置了最不可逾越的“最终屏障”？你怎么看？

Q3、一般来讲，物种之所以是物种，是因为它们有生殖隔离。小鼠和斑马鱼之间的生殖隔离之所以有效，是因为精子在“识别、穿越、融合”三个关键步骤中，至少有两个环节失败了。那么，在自然界中，决定一个物种能否成功“入侵”另一个物种生殖系统的演化驱动力，究竟是“找到并穿越”屏障的能力（趋化性与运动性），还是“最终融合”的分子特异性呢？

【参考资料】感兴趣的海潮天下（Marine Biodiversity）读者可以参看该研究的全文：

Suma GaribovaEva SticklerFatima AlAliMaha A AbdullaAbbirami SathappanSahar I Da'asLillian GhanemMohamed Nadhir DjekidelRick PortmanMatteo Avella (2025) Cross-species insemination reveals mouse sperm ability to enter and cross the fish micropyle eLife 14:RP106303.

https://doi.org/10.7554/eLife.106303.3

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文 | 王海诗

编辑 | 海潮君

日期 | 2025年10月18日

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superzhzh

耗儿鱼！

ycp123

沙发：所以，凡人能修仙，也是有可能的

疯了吧

这只是脑洞大开?这要有多邪恶的心灵和手段?！

922b3eb6

这种实验应该被严格禁止

superzhzh

如果能产生新物种，还是有科学价值，可惜上帝不允许

神隐之左手

多尝试，人头马一定能出生

weili0677

瞎扯淡

wifai

无用的试验牛马不相容！

walysj

哈哈哈，耗儿鱼就这么来的