成功逆转阿尔茨海默病，四川大学：仅注射1小时后，大脑Aβ就减少50%以上，半年恢复记忆

mulunbo

10月7日，一项由四川大学华西医院和加泰罗尼亚生物工程研究所等合作团队共同领导的研究，发表在signal transduction and targeted therapy期刊上，展示了一种纳米技术策略，成功在小鼠模型中逆转了阿尔茨海默病（AD）的病理学和认知衰退。
这一创新方法聚焦于恢复血管系统的正常功能，而非以往研究通常所做的那样直接作用于神经元或其他脑细胞。研究中使用的纳米颗粒被称为超分子药物，它们本身就具有生物活性，而非仅仅作为治疗分子的载体。该疗法的核心是通过修复血脑屏障（BBB）这一调节大脑环境的关键“血管看门人”，从而实现了在动物模型中AD病理的逆转。

大脑消耗成人体内20%的能量，儿童体内甚至高达60%，这些能量由庞大且密集的血管系统提供。血脑屏障（BBB）是一个细胞和生理屏障，将大脑与血液隔开，以保护大脑免受病原体或毒素等外部危险的侵害。在阿尔茨海默病中，最主要的“废物”蛋白是淀粉样蛋白-β（Aβ），其积累会损害神经元的正常功能。大多数AD患者都存在各种血管功能障碍。
正常情况下，LRP1蛋白充当分子看门人，它识别Aβ并将其转运穿过血脑屏障进入血液循环，从而将其清除。然而，这一系统十分脆弱。如果LRP1与Aβ结合得过紧或过多，转运就会受阻，LRP1本身会在BBB细胞内降解，导致清除能力下降。
在阿尔茨海默病模型小鼠中，观察到随着疾病进展，BBB LRP1水平几乎检测不到，且LRP1与Aβ的关联性降低。LRP1的定位也发生了变化：在年轻的AD小鼠中（3个月大），Aβ高度与LRP1在内皮细胞（CD31）上共定位；但在晚期AD小鼠中（12个月大），LRP1与Aβ在内皮细胞上的共定位明显减少，而LRP1主要沉积在血管外侧的周细胞周围。分子分析显示，Aβ积聚、LRP1和PACSIN2的下调伴随着Rab5的上调，这表明运输机制已从正常的PACSIN2介导的管状转胞吞作用转向Rab5驱动的降解内吞作用。

这项研究中开发的超分子药物（A40-POs）就像一个开关，能够重置清除系统。它们是通过将P[(OEG)10MA]20–PDPA120聚合物囊泡与血管紧张素-2（angiopep-2）配体结合制成的，每颗颗粒携带40个配体（A40-POs），旨在实现中等亲和力的靶向。这种“亲和力优化”设计能够将转运偏向于PACSIN2介导的转胞吞作用，从而避免了Rab5依赖性的溶酶体降解途径。通过模拟LRP1的配体，A40-POs能够与Aβ结合，穿过血脑屏障，启动清除毒性物质的过程。

在对基因编程产生大量Aβ蛋白的AD模型小鼠（12个月大）进行静脉注射治疗后，研究人员观察到了显著的急性效果。仅在注射后1小时，大脑内Aβ的含量就减少了50%到60%，血浆Aβ水平则镜像地增加了8倍（从85.3升至673.5 ng/ml）。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）和小鼠脑组织透明化3D成像也证实了A40-POs治疗12小时后，脑内Aβ信号显著减少，Aβ斑块体积减少了41%。

此外，A40-POs治疗还迅速改变了BBB表型，实现了结构性修复。处理后，LRP1与内皮细胞（CD31）的共定位显著增加，恢复到野生型状态。ELISA检测也显示，纳米药物清除了Aβ，并通过上调PACSIN2和下调Rab5引起了BBB表型的快速变化，这与恢复血管系统的自然清除途径一致。

最引人注目的是其长期治疗效果。研究人员对12个月大的小鼠（相当于人类60岁）进行了仅3剂超分子药物的治疗，并在随后几个月定期监测疾病进展，18个月大的小鼠（相当于人类90岁）恢复了健康小鼠的行为。通过水迷宫实验，处理后的AD小鼠在空间学习和记忆方面表现出显著改善，其表现水平与野生型小鼠相当，且这种认知益处持续了长达6个月。此外，治疗组的筑巢分数和蔗糖偏好分数也显著高于对照组，表明生活质量有所提高。

这项创新性的治疗范式为阿尔茨海默病的有效临床干预提供了一条有希望的途径，解决了血管对AD的贡献，并最终有望改善患者的预后。该工作的概念性进步在于超越了“克服屏障”的范式，转向了“修复屏障”。A40-POs证明了纳米尺度的空间编程可以通过直接调节内皮细胞转运受体的构象和运输动态，恢复BBB内在的清除机制。
参考文献：Chen, J., Xiang, P., Duro-Castano, A. et al. Rapid amyloid-β clearance and cognitive recovery through multivalent modulation of blood–brain barrier transport. Sig Transduct Target Ther 10, 331 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02426-1

dsfgdsg

期待这个研究成果造福社会

cjlcjl

用于临床造福患者

standme

啥时候能上市啊，我才50多岁记忆力就减退了，希望新药早点上市。

酷狗e族

致敬为人类做贡献的科学家们

oppledr

医药科学有奇招，针对顽疾治疗早。老人痴呆可解除，无尽福音引为骄。

ress

民族的民生的希望！

镜花水月

阿耳茨海默病的致病机理还没有完全搞清楚这边特效药都出来了，能信吗？

standme

αβ蛋白聚集是这病的表症还是原因，到现在都没研究明白，小鼠研究到临床还十万八千里。

镜花水月

向科学家致敬你们应该获得诺贝尔医学奖