《细胞》：中国科学家，太牛了！中国独创干细胞再生技术首例临床研究登顶，

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糖尿病细胞治疗在昨日迎来里程碑的突破。


南开大学附属天津市第一中心医院沈中阳、王树森，北京大学医学部邓宏魁研究团队在《细胞》杂志发表论文，公布了首例自体化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）制备胰岛细胞移植治疗1型糖尿病临床研究的成果。


这名患者血糖控制不佳、经胰岛移植失败，但在CiPSC胰岛细胞移植75天后实现了自主、稳定的血糖控制，随后血糖达标率从43.18%提升至98%以上，糖化血红蛋白（HbA1c）降至5%以下。目前患者病情已经持续稳定1年以上，实现了临床功能性治愈。


值得一提的是，研究者们采用了一种与传统方法不同的移植策略，“腹直肌前鞘下移植”，不仅避免了肝门静脉移植的局限性，同时还具有侵入性极小、方便后续监测等优点。

论文题图
想必大家都对诱导多能干细胞（iPSC）并不陌生。iPSC通过转录因子组合或核移植令成体细胞“返老还童”，逆转回发育早期的多能干细胞状态，可再次发育为其他类型细胞。



化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）则是仅使用外源性化学小分子来实现这一逆转过程。2013年，邓宏魁团队在《科学》杂志首次发表论文提出了CiPSC技术，在2022年的《自然》论文中证实了CiPSC在人类细胞中的应用；同年，该团队在《自然·医学》杂志发表论文，摸清了人类CiPSC胰岛细胞的生成技术，并证实了CiPSC胰岛可改善非人灵长类动物的糖尿病。


于是，顺理成章的，研究者们在2023年开展了临床试验。


这名参与临床试验的患者为女性，2023年25岁，BMI 27.3。她在2012年确诊1型糖尿病，2014年和2016年两次因隐源性肝硬化进行了肝移植；2017年因血糖控制不佳进行胰脏移植，但由于严重的血栓并发症，移植胰腺在1年后切除，对后续异体移植排斥的可能性也很高。


入组前，患者血浆C肽水平低于监测极限，即使接受54±0.9单位的强化胰岛素治疗也无法达到目标血糖，HbA1c水平为7.4%-8%。她的血糖波动很大，移植前一年出现过三次严重低血糖。

患者病史
在动物实验中确认了CiPSC胰岛细胞移植的治疗潜力和安全性之后，研究者们准备好了手术。



腹直肌前鞘下移植只需将CiPSC胰岛细胞通过超声引导注射至腹直肌前鞘下，这避免了肝门静脉移植的立即经血液介导炎症反应（IBMIR）等局限性。注射的侵入性非常小，较浅的位置也方便后续取出或者成像监测。


这场手术仅用了不到半个小时。

试验流程
移植完成后，患者每日需求的外源性胰岛素用量稳定下降，在第75天脱离了胰岛素治疗，此后空腹血糖值也维持在了糖尿病诊断阈值（126mg/dL）以下。

胰岛素治疗用量和空腹血糖变化
根据血糖动态监测数据，移植4个月后，患者的血糖控制率从43.18%上升至了96.21%，并在5个月时稳定在98%以上持续至今。

血糖控制率变化
患者Hb1Ac也在移植75天后达到了＜7%的试验主要终点，后续稳定在5%上下。

Hb1Ac变化
随访的1年间，研究者通过MRI监测了移植部位组织的形态，并未发现畸胎瘤形成、周围组织也未受影响。血清中未见肿瘤相关生物标志物和自身抗体。这足以证实CiPSC胰岛细胞移植的安全性。



不过考虑到患者因肝移植在服用免疫抑制药物，目前还无法完全评估CiPSC胰岛细胞的排斥风险。虽然CiPSC胰岛细胞属于患者的自体细胞，但1型糖尿病的自身免疫特性仍导致了排斥风险。研究者团队正在尝试开发避免自身免疫的CiPSC。


这项临床研究还有另两位参与者，将在今年底达到1年随访。


糖尿病只是CiPSC的起点，这项临床试验的成功证实了CiPSC的潜力，它将在更多疾病的治疗上大显身手。

参考资料：

本文作者 | 代丝雨