NCB：科学家揭示维生素B₂保护癌细胞免于铁死亡的机制！

月光如水

*仅供医学专业人士阅读参考

细胞膜脂质过氧化引发的铁死亡，是一种受到精密调控的细胞程序性死亡方式。其过度激活与神经退行性疾病相关，而被癌细胞抑制则导致治疗抵抗。


目前已知细胞主要通过两个核心蛋白来抵抗铁死亡。分别为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）。其中，FSP1通过再生细胞膜上的脂溶性抗氧化剂（如辅酶Q10）来中断脂质过氧化的链式反应。


近日发表在Nature Cell Biology杂志上的一篇论文中，德国维尔茨堡大学的José Pedro Friedmann Angeli团队发现，维生素B₂（核黄素）是调控FSP1稳定性和功能的关键开关。


该研究表明，核黄素的代谢产物FAD是维持FSP1蛋白结构稳定的必需辅因子。当癌细胞缺乏核黄素或其代谢通路受阻时，FSP1会因结构不稳而降解，导致细胞对铁死亡极度敏感。


研究者发现，使用一种核黄素类似物玫瑰黄素，能够“以假乱真”地稳定住FSP1的结构，却使其失去抗氧化活性，从而在极低浓度下就能高效地诱导癌细胞发生铁死亡。

为寻找调控FSP1的上游因子，研究团队在HT1080人纤维肉瘤细胞中敲除了细胞逃避铁死亡的第一道防线GPX4，同时过量表达FSP1。


基于这个完全依赖FSP1抵抗铁死亡的细胞模型，研究团队进行CRISPR基因筛选后发现，当核黄素代谢通路中的关键酶RFK（核黄素激酶）和FADS（FAD合酶）被敲除后，细胞对铁死亡的敏感性急剧增加。


进一步的机制研究表明，核黄素代谢的终产物FAD，并不仅仅是FSP1发挥催化作用的工具，更是维持其蛋白三维结构稳定的骨架。当细胞缺乏FAD时，FSP1蛋白会因结构不稳而被降解。全蛋白质组学分析也证实，FSP1是整个黄素蛋白组中对FAD缺乏最敏感的蛋白之一。

另外，研究者们尝试了由链霉菌产生的天然抗生素——玫瑰黄素。


结果显示，在接近人体生理水平的核黄素环境中，仅纳摩尔级别的玫瑰黄素就能有效诱导癌细胞发生铁死亡。


机制研究表明，玫瑰黄素凭借其与核黄素的结构相似性，能够以假乱真，同样被癌细胞摄取并代谢。其代谢产物roFAD能够像真正的FAD一样结合并稳定FSP1蛋白，使其免于降解，但其分子结构的细微改变使其彻底丧失了接收电子、催化抗氧化反应的能力。最终，FSP1虽然存在，却成了一个无法工作的摆设，细胞因此失去了抵抗铁死亡的最后一道防线。


上述关键发现在黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞细胞系中均得到了验证。


同日发表于Nature Structural & Molecular Biology杂志的另一项独立研究中，美国加州大学伯克利分校的James A. Olzmann团队通过在骨肉瘤细胞中构建FSP1荧光报告细胞系，从蛋白表达的角度切入，同样锁定了维生素B₂代谢通路。

不仅如此，他们追查到了FAD与FSP1结合的关键氨基酸位点，并进一步找到了E3泛素连接酶RNF8，RNF8专门负责识别并清除没有携带FAD的FSP1。当RNF8被敲除，即使缺乏维生素B₂，无活性的FSP1也能在细胞中稳定存在。


这一发现完美地补全了NCB论文中的机制链条，即为什么缺乏FAD会导致FSP1降解？因为细胞通过RNF8这一质检员识别并清除了这些结构不完整的FSP1。


总之，这些结论丰富了我们对微量营养素维生素B₂与细胞死亡之间关系的理解，其核心启示在于为靶向核黄素代谢通路的抗癌药物的开发奠定了理论基础。


值得注意的是，这两项研究均未对健康人群或癌症患者的维生素B₂饮食干预提出具体建议。José Pedro Friedmann Angeli团队还强调，在实验室常用细胞培养基中，核黄素浓度（500-1000nM）远超人体血浆的生理水平（10-20nM）。这相当于在实验室环境下，癌细胞都是在维生素B2“蜜罐”里长大的，可为未来优化肿瘤药物筛选模型提供重要参考。

本文作者丨张艾迪

温馨阁

@元宝 没看懂。

月光如水

是说维生素B2好还是不好？

颠颠

这是吃VB2对癌症病人有好处，还是不好啊？

ycp123

元宝：吃VB2好，还是不好？

voo

@元宝 吃B2好还是不好？

voo

看半天也没看明白，到底是吃维生素B2，好还是不好？

酷狗e族

说了和没说差不多。到底是好还是不好？写给专业人士看的？

ycp123

原来不是我一个人没看懂，那我就放心了

cjlcjl

这是不是告诉我们尽量少吃维生素B2以及含维生素b2丰富的食物呢？