饿肚子不仅延寿53%，还能抗癌？华中大最新：饥饿策反免疫细胞，提升免疫治疗效果；但复旦Nature揭示，它激活线粒体自噬，反助癌细胞逃生

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无论是修行中的辟谷，还是现代人对热量的严苛计算，甚至不乏带点极端意味的绝食，人类似乎始终对「饿一饿」这件事抱有一种执念。
全真道祖师王重阳强调通过吐纳、存思、服气等方式减少对谷物的依赖。传说中，他曾七日不食，试图证明精气神可以「自给自足」；著名德语小说家卡夫卡笔下的「饥饿艺术家」甚至表演了「绝食神功」。时至今日，现代「牛马」们对「饥饿大法」的热情只增不减，仿佛只要拒美味于千里之外，就能获得更清醒的大脑、更轻盈的人生。
而现代科学更是发现了「饥饿」更深层次的意义。此前，美国贝勒医学院研究团队发表于Science的一项研究[1]便发现，「饿肚子」甚至能延长寿命，而且这种「饿出来的长寿」甚至能遗传给子孙后代。研究人员在一种线虫体内特异性地调控溶酶体中的关键分子，结果不仅线虫自己活得更久——寿命延长高达53%，连它的子孙后代都享受到了「长寿红利」，一代传一代，居然延续到了第四代。


饿不坏身体，却能拖慢肿瘤


近期，来自华中科技大学的研究团队发表于Hepatology的一项研究[2]就揭示了，短期饥饿能够让肿瘤微环境中的关键免疫细胞改变「立场」，原本助推肿瘤生长的巨噬细胞，被重新拉回到清除异常细胞的「阵营」，同时还更有效地唤醒了杀伤型T细胞的活性，使免疫治疗更容易发挥作用。

分析结果表明，和「少吃点」的间歇性热量限制模式（SCR）相比，「完全不吃」的短期饥饿模式（STS）一组的小鼠，肿瘤生长更慢，生存期也更长。
这还是很反直觉的，照理说「什么都不吃」，饿都要饿坏了，又何谈「生存期」呢？显然，这组小鼠并不是盲目「绝食」，饿上两天后它们就恢复了正常饮食。研究人员也观察到，每一轮禁食后小鼠体重确实都会出现下降，但在恢复进食后体重可以迅速回升，而且整个过程中体重下降从未超过20%。也就是说，肿瘤生长受抑并不是因为「小鼠被饿瘦了」。
当然，评估疗效的同时，也不能抛开「安全性」。STS并没有把小鼠「饿坏」，它们没有明显的恶病质表现，也没有出现心、脾、肺、肾这些重要器官的病理损伤。这意味着，STS并未以牺牲重要脏器功能为代价换取抗肿瘤效果。

这难道是说，STS能把肿瘤给「饿死」？并不是这样！
研究团队发现，只有在免疫功能完整的小鼠中，STS才能显著抑制肿瘤生长，而免疫缺陷小鼠中这一效应完全消失。这一结果表明，STS并非单纯让肿瘤「挨饿」，而是依赖免疫系统，让免疫细胞「开工」来发挥抗肿瘤作用。
STS重塑了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能状态，使其从「助纣为虐」的促肿瘤型（pTAMs）转向抗肿瘤型（aTAMs）。这些「改邪归正」的TAMs不仅吞噬肿瘤细胞的能力显著增强，还通过分泌细胞因子和更有效地呈递肿瘤抗原，激活了肿瘤微环境中的CD8⁺T细胞。结果，这些T细胞的杀伤力和免疫记忆都得到增强，耗竭状态明显减轻，形成了一种协同作战的抗癌局面。
与此同时，STS还在全身范围内调度免疫资源，重新分配了骨髓与血液中的免疫细胞，降低了血液中的免疫抑制性细胞数量，增加了TAMs储备，为肿瘤微环境输送新鲜「兵力」。
换句话说，STS的抗肿瘤效果是多层次、多维度的，它既优化了肿瘤内部的免疫环境，也重新分配了全身免疫资源，让免疫系统形成一个协调、高效且持久的作战状态。

既然STS能如此有效地激活TAMs和T细胞，那它是否能和现有的免疫检查点抑制剂「强强联合」呢？

从免疫微环境来看，STS本身就能增加aTAMs在肿瘤中的浸润，同时减少pTAMs的比例。当STS遇上抗PD-L1，这种「免疫加成」效果更明显，此时肿瘤浸润的CD8⁺T细胞效应因子分泌增加，杀伤力显著提升，形成强有力的抗肿瘤攻势。
换言之，STS不仅可以独立发挥抗肿瘤作用，还能为PD-L1免疫疗法锦上添花，让治疗效果更易发挥。

事实上，TAMs本是免疫系统的「先锋部队」，负责守护机体免受外来威胁。然而，一旦被癌细胞「策反」，它们就会「叛变」，不仅放弃攻击癌细胞，还会分泌外泌体PD-L1（exoPD-L1），让免疫细胞丧失战斗力，眼睁睁看着癌细胞疯狂增殖。
从机制上来说，STS能够调控TAMs的代谢状态：它提升了TAMs中糖异生关键酶FBP1的水平，同时抑制糖酵解相关酶，进而下调外泌体分泌的关键开关Rab27a，降低exoPD-L1的释放量。不仅如此，FBP1还可以通过抑制Akt/mTOR信号发挥非代谢功能，「关闭」外泌体分泌通道，从而解除对CD8+T细胞的抑制，让免疫系统重燃战斗力。
由此可见，exoPD-L1就像肿瘤构筑的「护盾」，帮助它躲避免疫细胞的攻击，而STS和FBP1堪比破解「护盾」的「秘籍」，让免疫细胞得以反击，重新掌握对抗肿瘤的主动权。

饿一饿，启动线粒体自噬

但阻断这一路径，增强抗癌疗效

看到这里不难发现，「饿肚子」几乎是自带健康光环，它能改变肿瘤微环境中免疫细胞的「立场」，让原本助推肿瘤生长的TAMs重新「站队」，还能唤醒杀伤型T细胞，为免疫治疗扫清障碍，铺平道路。
但问题也随之而来，饥饿触发的所有生理反应，真的都是利大于弊吗？
来自复旦大学研究团队发表于Nature的一项研究[3]便给「饥饿即有益」的认知踩下了一脚刹车。研究团队发现，短期饥饿虽然能通过降低细胞质乙酰辅酶A（AcCoA）的水平，激活线粒体自噬受体NLRX1，由此触发线粒体自噬，帮助清理老化损坏的线粒体，但如果在肿瘤治疗中阻断这一路径，抗癌效果反而可能被进一步放大。

线粒体虽然是细胞的「发电厂」，却也容易老化，爱「惹麻烦」，一旦清理不及时，就会疯狂制造自由基，加速细胞衰老。于是，细胞早就准备了「线粒体自噬」这一「断舍离」机制，专门用来「淘汰」那些效率低下的老旧线粒体。
研究团队发现，在短期饥饿营造的资源紧张状态下，小鼠乙酰辅酶A（AcCoA）水平下降，线粒体自噬受体NLRX1得不到足够的结合，紧急给细胞释放「粮草不足，该处理低效线粒体」的信号，线粒体自噬随之启动。
然而，当研究者用KRAS抑制剂「围剿」胰腺癌细胞时，药物一边对癌细胞施加打击，一边却激活了细胞内同一套线粒体自噬程序。结果，癌细胞反而趁机清理掉那些最容易产生大量自由基的受损线粒体，降低了自身的氧化压力，相当于给自己搭了一条「逃生通道」。
而一旦切断这条通道，无论是敲除NLRX1或抑制自噬，癌细胞对KRAS抑制剂立刻变得脆弱得多，肿瘤生长也被明显抑制。
也就是说，通过阻断线粒体自噬，或许能够增强KRAS 抑制剂的抗肿瘤效果。饥饿触发的线粒体自噬，本质上是一把双刃剑：对正常细胞，它是清理垃圾、维持健康的「保洁系统」；但对癌细胞，它却可能沦为其「苟延残喘」的「保命外挂」。

这可把人给绕糊涂了，上述两项研究怎么会出现「矛盾」呢？
其实，两项研究中「饿肚子」作用的细胞靶点和核心通路完全不同。研究[2]的研究靶点是肿瘤微环境中的免疫细胞，特别是TAMs。饥饿通过改变TAMs的代谢状态（如上调FBP1），抑制其分泌免疫抑制性外泌体（exoPD-L1），从而解除了对CD8⁺T细胞的抑制。这是一个「利他」的，激活机体防御系统的策略。
研究[3]的研究靶点是肿瘤细胞内的线粒体自噬机制。AcCoA作为信号分子，直接作用于肿瘤细胞内的受体NLRX1，调控其自噬活性，目的是清除可能产生活性氧的受损线粒体，维持自身稳定。这是一个「自私」的细胞生存策略。
再者，两项研究中「饿肚子」与不同治疗手段联用，产生了协同或拮抗的相反效果。研究[2]中，短期饥饿是与免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1抗体） 联用。此时，饥饿能降低免疫抑制，激活T细胞，这恰恰是在为免疫疗法「清扫战场、补充兵力」，产生了强大的协同增效作用，表现为「增敏」。
但研究[3]中饥饿是与靶向致癌驱动基因KRAS的抑制剂联用。此时，饥饿诱导的线粒体自噬成为了肿瘤细胞的「逃生通道」，削弱了靶向药的杀伤效果，表现为「耐药」。
上述研究其实也给长期奋战在肿瘤治疗一线的临床医生提了个醒：抗癌策略，恐怕很难再「一刀切」。无论是引入饮食干预，还是借助代谢相关药物作为辅助，都需要更精细的判断，肿瘤的基因型（如是否KRAS突变）、治疗手段的类型（靶向治疗还是免疫治疗）、肿瘤微环境的免疫状态，这些因素都会左右「饿一饿」究竟是神助攻，还是反向操作。
对健康人群而言，同样不能简单认为「饿上几顿就能防癌」。日常生活中，「饿肚子」这事还是得量力而行，选择适合自己的节奏。真要饿到头晕眼花、情绪崩溃，该吃还是得吃。「极端饥饿」还是过于反人类了～
注：研究[1]尚未探究短期饥饿期间代谢物变化与肠道菌群的影响；研究[2]主要基于细胞系和小鼠模型，并且结论未明确在不同KRAS突变亚型肿瘤中的普适性。

参考资料：[1]Qinghao Zhang et al. ,Lysosomes signal through the epigenome to regulate longevity across generations.Science389,1353-1360(2025).DOI:10.1126/science.adn8754[2]Cheng K, Cai N, Yang X, Li D, Zhu J, Yang HY, Liu S, Ning D, Liang H, Zhao J, Zhang Z, Zhang W. Short-term starvation boosts anti-PD-L1 therapy by reshaping tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2025 Dec 1;82(6):1414-1431. doi: 10.1097/HEP.0000000000001244. Epub 2025 Jan 29. PMID: 39879585; PMCID: PMC12614376.
[3]Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y.et al.Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x
撰文 | 木白编辑 | 木白