全球收集大粪！只为恢复人类健康的微生物组

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地球是一个奇迹科技｜全球

培养皿内，粪便上长出了菌群（深色点）。该样本来自阿根廷圣马尔科斯山脉附近一偏远社区成员。全球微生物保护协会（Global Microbiome Conservancy，简称“GMbC”）保存了大量培养皿，该组织的创建宗旨就是采集和保护全球微生物多样。摄影：SOLVIN ZANKL

上午11点前后，第一批巴瑶族志愿者划着独木舟抵达，聚在摇摇晃晃的木质露台上，苏禄海的苍翠海波从四面八方翻卷过来。
他们是族里的勇敢人士。过去一周，部族传开消息：一群外来者将带着不寻常的邀约莅临这座位于加里曼丹岛东北部的小岛。岛上约有200个成人和儿童，大多住在船屋和高高架在马布岛近海上的小木屋里。
几百年来，巴瑶人都在海面上过着流动的生活。他们多为无国籍土著，有时被称作海洋牧民。巴瑶人用长矛猎获金枪鱼，潜入水下捕捞蜘蛛螺和鲍鱼，还把大米和香兰叶制成降温粉末涂在脸上。
近些年，他们超乎常人尺寸的大脾脏引起了科学兴趣。这种身体条件让他们能在水下闭气13分钟之久，是身处丰富海洋生态系统而形成的独特适应性变化，支撑了一代又一代巴瑶人。

在塞内加尔凯杜古外延的偏远山岳地带，GMbC合作创始人马修·格罗辛（Mathieu Groussin，左）、玛蒂尔德·波耶特（Mathilde Poyet，中）与本地医疗中心医生杰拉德·凯塔（Gerald Keita）一同招募来自贝迪克社区的参与者，他们居于尼奥科罗·科巴国家公园东南面的山上，相对与世隔绝。粪便样本必须在30分钟内处理，于是卡车后备箱就成了临时户外实验室。摄影：F. RONDON, GLOBAL MICROBIOME CONSERVANCY

不过，德国基尔大学和马来西亚马来亚大学研究团队的信息采集对象是一个截然不同的生态系统。团队十月份来到此地，想要研究巴瑶人皮肤上和消化系统内看不见的巨大生物群落。
团队承诺为志愿者的时间支付报酬，然而早上，当二十来位村民在露台上集合，翻译告诉人们，这份邀约附带一条超出常理的要求：研究者会收集粪便，每位人士能提供多少，他们都全盘接收。塑料碗很快就会发到大家手上。
这条指令惹起一阵嬉笑，全然掩盖了任务的严峻意义。科学家们今天终于找到了合适的工具去研究人体内数以万计肉眼不可见的生物，也就是微观世界里统称的“微生物组”，近几年的部分发现足以引起警惕：工业化世界改造了人类微生物组，它们与巴瑶族这样过着更传统生活者的肠道菌群相比，多样性与复原力明显不足。
除此以外，越来越多的研究发现，慢性疾病往往与肠道菌群成分变化一道出现。这引发了一系列紧迫的问题。
“那就是：许多如今日益显著的疾病，例如肥胖症、糖尿病、肝病、部分癌症，乃至多发性硬化症和帕金森病等神经系统疾病，是否均由人体可再补给的微生物不足所引起。”加州大学圣迭戈分校微生物创新中心负责人、计算微生物学家、微生物领域先锋罗布·奈特（Rob Knight）说。
问题中最后提到的再补给非常关键。假如散落在全球偏远文明群体的微生物组更为强壮、健康并且多样，它们能否帮助治愈工业化世界人群的疾病？收集和利用这些菌群，可以行得通吗？此外，即便发心是好的，拿走别人的粪便是否仍会面临伦理问题？
全球微生物保护协会（GMbC）热切希望解答这些问题，还有更多与此类似的疑问。这个国际科学家联盟成立生物银行，收集来自世界最偏远群落的粪便样本；还从每份粪便样本中提取单个菌株，总计上万个，构成菌株图书馆。
近10年间，GMbC广泛收集来自欧、美、非、亚各大洲、从坦桑尼亚部落成员到北极圈因纽特人的非工业化人群肠道菌群样本。研究院们希望记录全球人类微生物组演化情况，同时在整个过程进一步了解工业化发展、以加工食品为主的饮食以及使用抗生素对人体健康的影响。

GMbC生物银行里的许多菌株都使用血琼脂培养基培养。当微生物代谢特定化合物、损害血红细胞时，这些培养基就会从红色变成半透明的棕色。图中的菌株源自坦桑尼亚，GMbC研究人员将它们分好类，在德国基尔的菌株图书馆中存档。摄影：SOLVIN ZANKL

这块培养皿里有多个菌群，分别来自坦桑尼亚、芬兰、加拿大和加纳的粪便样本。有的菌株引起了溶血反应，破坏了生长培养基里的血红细胞，使之转为半透明绿色。摄影：SOLVIN ZANKL

这块培养皿展现了多种微生物，包括几个从未在工业化生活人群的微生物组里出现过的未知赛加泰拉属菌（Segatella，图中黑色群落），它们来自阿根廷的一位采集者。摄影：SOLVIN ZANKL

这块培养皿中有三个菌株，分别是坦桑尼亚志愿者的解纤维素拟杆菌（Bacteroides cellulosilyticus），以及喀麦隆志愿者的阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）和脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis），取自GMbC生物银行，用于实验研究。摄影：SOLVIN ZANKL

情况迫在眉睫。全球有超千万炎症性肠病患者，这种肠道慢性炎症表现为溃疡性结肠炎或克罗恩病。
近年来，越来越多证据表明，这两种病症发作与肠道微生物组异常有关。肠道菌群构成差异也见于各类不同病症人群，从自闭症和2型糖尿病到心脏病、癌症、焦虑、关节炎等等。
大量生存在我们体内（尤其是肠道中）的细菌在过去很长时间都被认为是随机沾染、可有可无的微生物搭车客，而今我们认识到，它们在一整套掌管人类健康的复杂系统中担任关键角色，其中许多在几百万年的时间里与我们共同演化、持续运转，仿佛一个个微观化工厂，对人体健康发展与高效运作至关重要。
而故事并未就此止步，有待了解的内容还很多，包括一个核心谜题：菌群变化与许多疾病密切相关，但到底谁先谁后？
GMbC的研究或将揭晓新的可能，令人心痒难耐。但万里长征第一步，是先找到更多粪便。
GMbC粪样档案日益壮大，一系列冷柜排满最近成立的德国基尔微生物组中心，目前存储着近2000份粪便样本，它们来自全球大约50个人类社区，涵盖从工业化国家的城市中心到偏远村落的多种环境。
每份样本都经过了基因测序，上千种从未被发现、研究或命名的细菌显现真容。在这座生物银行里，来自大约600个品种的近1万个菌株经人工培育、隔离和测序，向全世界科学家开放。
这座粪便界的亚历山大图书馆发展迅猛，负责监管它的是马修·格罗辛与玛蒂尔德·波耶特，一对法国夫妻，同时也是GMbC最初的成员。
他们的目标是让更多没有被充分代表的群体加入到微生物组科学当中，尽可能完整、如实地反应各地人类肠道菌群的生物多样性。
第一次产生创设GMbC的想法，格罗辛和波耶特还是麻省博士后研究员。一篇2014年发表的备受瞩目的科学论文令他们深受启发，文章详细介绍了一支偏远的坦桑尼亚狩猎-采集部族——哈扎族（Hadza）的生活方式、饮食和菌群结构。
哈扎人实行与早期人类相似的生活方式——据推测，演化的伟力曾在那时最为强烈地塑造了人体菌群。为了采集粪样，德国莱比锡市马克斯-普朗克进化人类学研究所的研究员带队，来到位于坦桑尼亚东非大裂谷北部的埃亚西湖畔。
27位哈扎族部落成员提供了粪便样本。他们极少接触现代抗生素和肥皂，饮食来源主要是蜂蜜、莓果、猴面包树果实、植物块茎、羚羊、猴子、红河野猪、狒狒还有任何其他可采集、捡拾和狩猎的目标。
作为参考，研究人员还考察了16位生活在意大利博洛尼亚的当地人的菌群，以及布基纳法索和马拉维偏远农耕人群的样本。
他们的菌群差异鲜明。哈扎人样本的微生物丰富度与生物多样性远远高于意大利城镇对照组和非洲农场居民。
相较之下，博洛尼亚意大利人的菌群看起来亏空严重，而且病恹恹的，与一位炎症性肠病（IBD）患者一致。研究人员提出，对生活在更现代化的世界的任何人而言，这一差异恐怕都预示着相当糟糕的后果。
千百万年来，人类与其微生物共同演化，后者影响着从消化到性格等方方面面。一种在日本发现的微生物使其人类宿主能从海藻中提取复合碳水化合物；另一种源自非洲的微生物则能让人从坚韧多纤维的块茎中获取提供能量的化合物；部分微生物发出的信号可以加速或减慢新陈代谢；还有一些会制造人体必需的维生素，影响食欲、调节血糖，还有助于训练和支持人体免疫系统。
比较新的证据提示，菌群甚至能改变我们的大脑、让人更加外向、影响心情，以及决定我们面对压力的反应。

MbC认为，要想比较更传统生活方式的倡导者与采取现代生活方式的城市居民这二者的菌群差异，收集巴瑶族等人群的粪便样本是非常重要的。巴瑶族是一个半游牧性质、围绕海洋生存的马来裔民族，在马来西亚、菲律宾和印度尼西亚之间的区域上生活。摄影：MANOLO TY/LAIF/REDUX

在印尼班达海，一名巴瑶族渔夫抓着一只章鱼游向海绵。许多巴瑶族人拥有超长闭气能力，水下屏气时间最长可达13分钟，这得益于其脾脏的适应性改变，是他们能在海洋环境蓬勃发展的一大助力。摄影：JAMES MORGAN/PANOS PICTURES/REDUX PICTURES

然而，抗生素和抗菌肥皂的广泛使用以及饮食结构的改变，将我们的许多盟友踢出了队伍。马克斯-普朗克研究人员认为，菌群多样性的丧失“对现代西方人群的健康与免疫功能造成了重大影响。”
格罗辛和波耶特是进一步挖掘新论文核心问题的不二人选。格罗辛作为一名计算微生物学家，专长于基因组学和生物演化研究。
波耶特则是实验微生物学和生态学方面的专家，主攻更实际的问题。她曾用11位健康粪便菌群移植捐献者的样本搭建了全世界第一个菌群生物银行，用于治疗感染艰难拟梭菌的住院患者。
但要解决哈扎族研究里提出的问题，他们还需要更多数据。具体而言，就是需要来自不同地域的更多粪便。

2016年，他们向导师埃里克·阿尔姆（Eric Alm）——麻省理工生物工程教授——阐述了这个想法，后者同意提供资助。全球微生物保护协会正式成立。
几个月后，波耶特和格罗辛登上了去往喀麦隆首都雅温德的飞机。他们拜访了没有通电的乡下村落，记录当地人如何日复一日与寻找健康食物来源的困境作斗争。
两位法国科学家过去鲜少踏出实验室探险，这场初体验就像一盆冷水，让他们在真正的现实面前猛然清醒。
之后几个月，他们攀登尼泊尔山脉、获取喜马拉雅山民的样本；踏入北极圈，向因纽特人社区分发将揭晓隐秘的塑料碗；还跋涉穿越泰国北部雨林，收集偏僻山区部落的粪便。
在中非共和国，他们路遇在皮卡上驾设重机枪的士兵，在坦桑尼亚则撞上了危险的象群；他们曾小心翼翼地弄掉跳上格罗辛衬衫的毒蝎子；还有一条大蛇吃掉了他们帐篷外的好几只鸡。
在卢旺达，他们的出现吸引了一群好奇的当地人，这些人长得过于高大，学者们的安保队伍决定疾驰而去，坐在车辆后座的波耶特当时还在尝试处理刚刚收到的粪便样本。
她紧紧攥着器皿，竭力不让粪汤泼得满身都是。慢慢地，GMbC的藏品逐渐增加。今天，每到一个国家，格罗辛和波耶特都会从乡村和城镇居民那里采集样本，查验工业化在每个地区的影响。迄今，他们已经找到了部分极具潜力、可能带来变革的微生物。
在非工业化社区，波耶特分离出一种菌株，它能将胆固醇转化成粪甾醇，一种人体分泌、随粪便排出的无害代谢物。该菌株浓度较高的部分社区（例如哈扎族）几乎看不到心血管疾病患者。
GMbC菌株图书馆向科学界开放，因此，合作者们正利用其巨大馆藏样本推进更多发现。例如，过往研究显示，符合临床肥胖定义的儿童往往有特别的菌群。
然而，这种菌群差异与肥胖之间的因果关系尚不能确定。为了解答这一问题，波士顿儿童医院小儿消化科医生张詹森（Jason Zhang）获取了200名无肥胖问题的华盛顿特区儿童的粪便样本。
他在样本中找寻一种与后天肥胖强烈相关的风险因素，尤其关注有现饮食失控（LOC）发作报告的案例。这些孩童的菌群的基因测序结果显示，他们缺少某个关键菌株，张医生随后从GMbC菌株图书馆取来该菌株，在实验室培养群落进行研究。
张医生很快将就这支缺失的菌株发表研究。实验中，该菌株一直在分泌一种脂质，此前研究认为，该脂质会刺激小鼠GLP-1细胞（胰高血糖素样肽-1）、降低血糖水平并增加饱腹感，可以试想为全天然版的司美格鲁肽减肥药。
这些发现对许多疾病的治疗影响深远，有望在菌群失衡严重的西方世界和全球其他地区挽救人们的生命。然而，前途漫漫不甚清晰。
波耶特发现降胆固醇菌株，张医生分离出的可能有助于对抗肥胖症的细菌，这些都清晰地指明了下一步的工作：将这些微生物或有益微生物组合，带给能从中受益的人们，送入他们的肠道里。
或者就像加州大学圣迭戈分校的奈特提议的那样，在治疗多种疾病时，我们应当补充因各种原因不慎丢失的菌种，这样或许能让工业化生活下遭受围困的菌群健康起来，增强复原力。
这就轮到人造肠道派上用场了。

坦桑尼亚哈扎族人的生活方式类似早期人类（不用抗生素，也没有杀菌香皂），他们的饮食包括蜂蜜、莓果、植物块茎和羚羊。与其他一些传统社区一样，他们的粪便样本（经GMbC检测分析）含有一种能把胆固醇转化为粪甾醇的菌株，粪甾醇是一种随粪便排出的不活跃物质。发现该菌株的一些社区（包括哈扎族部落）几乎见不到心血管疾病的踪迹。摄影：MATTHIEU PALEY, NAT GEO IMAGE COLLECTION

去年秋天，一个温暖的早晨，波耶特穿过基尔大学生命科学楼的一条长廊，那儿保存着GMbC藏品。波耶特于2023年从麻省搬到了基尔。她大步走进启用荧光灯照明的湿实验室，研究生们正弓腰伏在培养皿前。
她在两个看起来极其繁复的装置前停了下来，它们各有一面巨大的白色控制台，上面是一堆混乱的白色塑料管，一对透明玻璃量杯埋在其中，两台监视器分别对着量杯。
“这里，”她宣布，“就是我们的生物反应器，它实际上在模仿人类肠道。”
实验室共有四组人造肠道，在每一组中，波耶特都可以控制环境以仿造真实人体结肠的气体、营养物质、液体和微生物组成的动态混合物。
那堆塑料管则让波耶特可以输送持续不断的新营养流，同时也满足了人造肠道依循现实中的速度“排泄”粪便的需求。过程中，波耶特可以进行类别广泛的实验，研究个体菌群。
在一项实验中，她复刻了一位IBD患者的肠道。 她从当地消化科接诊的IBD患者的粪样提取菌群，植入某一玻璃容器内，再将不同工业化水平下健康人士的菌群移植到其余三个人造肠道当中。
随后，她向其中引入氧气，正常肠道环境一般是厌氧的；接着再加入过氧化氢，这是结肠细胞应对压力时通常会释放的气体。IBD患者肠道环境中，上述两种气体的水平皆偏高，医学上认为，这会加重慢性炎症。
在四个人造肠道内，这些化合物都造成了损伤。但采集自非工业化社区的更具多样性的菌群，恢复正常水平的速度也更快，来自更发达地区的则不然。IBD患者的菌群恢复能力全组垫底。
如何为那只玻璃容器内的受损菌群补充养分以最大程度提高其复原力，是悬在领域内每位研究者头上的难题。单个菌种何以成功入住人体肠道，这其中的大量基础科学仍然有赖研究。
麻省的阿尔姆就指出，开发有效新药的能力并非唾手可得。我们还远不能通过简简单单吞下一颗微生物药片，就修正那受工业化影响而消耗殆尽的系统。
“我们想把这些制成药物，通过补充一种益生菌挽救局面，就像定期服用小分子药物那样，想法已经有了，”阿尔姆说，“然而还没有人实现它。在尝试造出能治病的药物之前，人们还有太多基础研究要做。”
阿尔姆对此有切身教训。2021年，他助力创建的微生物组技术初创公司“芬奇医疗”上市，集资1.28亿美元，为一项旨在治疗艰难拟梭菌诱发性结肠炎（C. diff，一种致命机会性细菌感染）的临床试验提供资助。
同时，芬奇医疗开始为溃疡性结肠炎、克罗恩病和自闭症谱系障碍开发疗法。2年后，芬奇终止三期临床试验，解雇了95%的员工。
芬奇的失败一定程度上归咎于艰难的生物技术市场状况和临床试验的巨额成本。阿尔姆提到，击溃它的还有一长串未决问题，它们关乎合适剂量是多少，应当用哪个标志表明试验中治疗生效，以及结果产品要如何生产。
但另一方面，研究也存在基础科学上的空缺，包括对哪种营养物质和微生物邻居能提高患者治愈机率的认识不全面。
格罗辛指出，研究已明确：在人群或个体当中，任意给定微生物组的微生物环境都会因生活习惯、外部条件等一系列广泛因素的作用而形成很大差异。
微生物应用不是千篇一律的，同理，人类微生物组也是从遗传到文化、再到地理位置等万千因素的共同产物。
微生物环境可能深刻地影响着任意一个人的菌群与任一特定微生物（尤其是一种新引入的微生物）之间的相互作用，为了更好地了解这一环境，格罗辛和波耶特一直在对每份样本进行系统性筛选，寻找其中与炎症有关的标志物，这些标志物在工业化人群样本中水平偏高。
他们正在研究，当非工业化社区个体接触现代食物或药物时，他们的菌群会怎样转变。GMbC也保留着一个长期活跃的实验室研究项目，该项目致力于描述不同菌群在不同条件下的表现，包括引入新的微生物时，它们会如何反应。
芬奇医疗跌倒之处，格罗辛和波耶特仍取得了关键突破，解放了基于微生物改善乃至挽救生命的治疗潜能，其前景不容否认，将可应用于克罗恩病到心血管疾病治疗的多种难题。
当然，这意味着将GMbC从全球非工业化人群那里收集的微生物利用起来，格罗辛和波耶特由此被推着进入了一个“难免脏乱”的位置。
科学界最耀眼的开拓之例就在2010年最佳畅销书《永生的海拉》（The Immortal Life of Henrietta Lacks）中。这部作品讲述了一名黑人妇女拉克斯（Lacks）及其癌细胞的故事，她的癌细胞在1951年的一场活检中被取走，为此后数十年从人类基因图谱绘制到小儿麻痹和新冠疫苗等无数研发奠定基础。
然而直到2013年。历经数年法律抗争后，她的家人才终于取得了对她细胞所衍生的数据的控制权。
近些年，伦理学家、科学家和原住民团体投入了一场激烈的争论，探讨如何最大程度上确保微生物组研究的实验对象不会遭遇像“海拉”一样的不公正对待，而粪便取样也不是漫长的医疗开发史上的最后一章。
许多人主张，提交样本的原住民群体理应对研究决策有话语权，对于他们自己的数据及样本使用等场景带来的经济产出享有相应权益。研究人员注意到，GMbC在推进一切实地和实验室工作时，进入了一种微妙的窘境。
这个问题在2014年备受关注。那一年，即将获取博士学位的考古作家杰夫·利奇（Jeff Leach）展开著名的坦桑尼亚之旅，他收集哈扎人粪便装在火鸡注射器里，为自己的直肠来了场不成熟的粪便移植，并将这件事发在了博客上。
四年后，话题再创高峰，美国罗格斯大学人类微生物组学教授马丁·布莱塞（Martin Blaser）在期刊《细胞》发文称：人类应当考虑实现自身微生物组的“再野化”。
此后没过多长时间，布莱塞就与同事共同宣布建成微生物库（Microbiota Vault），其使命听上去与GMbC颇为相近。
它被标榜为“有益细菌的诺亚方舟”，请求本地研究者分享从较少接触抗生素、加工食品和杀局香皂的社区那里收集的粪便样本，以便将样本副本收入中央仓库。
微生物库流程的批评者称，没有机制保障捐献者享有由自身数据衍生研究的权益。
罗格斯大学微生物学家、微生物库负责人玛丽亚·格洛丽亚·多明格斯-贝洛（Maria Gloria Dominguez-Bello）认为，这些批评源自一种误会。她表示，只有样本提供者有权接触微生物库，而且仅当他们同意后，其样本才会被测序和上传到开放获取数据库。 
此外，目前仍处于初期的微生物库尚未存储任何原住民的样本（尽管本地样本多达1200份），在伦理问题处理妥帖之前不会破戒。

太阳升起前，GMbC合作创始人波耶特（中偏左）与塞内加尔的贝迪克社区成员会面，了解他们的饮食，据此修改GMbC食物频率问卷，让它更匹配村民们独特的饮食习惯。贝迪克人的食物来源出了名的有限，要准确描述食物如何影响他们的菌群，这样的讨论必不可少。图源：GLOBAL MICROBIOME CONSERVANCY

GMbC则表示只会向非商业实体开放样本获取，而且仅限研究用途；样本及微生物的所有权为捐献人所有。另外，格罗辛与波耶特打从最开始就坚持，无论他们自己还是背后的机构（起初是麻省理工，现在是基尔大学）都不会就基于样本的发现申请专利或主张样本所有权。
“样本所有权保留在实验对象那里。”格罗辛说。简单说来，哈扎人、巴瑶人以及其他每一个为GMbC日渐壮大的粪便档案库添砖加瓦的人群都将始终是其特别的肠道生物的所有者，科学家或任何他者都不能取而代之。
即便如此，还是有人认为他们的保护措施不够到位。美国威斯康星大学麦迪逊分校的遗传学副教授马修·安德森（Matthew Anderson）——一位切罗基族东岸印第安人后裔——主张，每当一个新研究项目希望使用粪便样本，都应征询捐献者个人及其所属社区的意见。
又或者像基因组科学家、加州大学圣迭戈分校副教授凯奥卢·福克斯（Keolu Fox）所述：“你不能只是在人们的便便里掘金。数据本身是种资源，开采分利应当讲规矩。”
有一点越来越清晰：粪便蕴藏着力量，当我们讨论微生物组药物时，粪便——或者至少说它所包含的信息就是未来所在。恰如地球上的雨林已自植物和有毒动物的毒素中衍生处浩如烟海的药品清单，肠道微生物组未经勘探的生态奥秘想来也必然包含具有强大生化特性新复方。
而就像保护雨林的诸多努力一样，如何实行粪便研究的争论不仅有价值，而且十分紧要，需要快速付诸行动。
全球化的扩张未尝一刻犹疑止步，正不断侵入地球上最偏僻的角落，巴瑶族人那样的传统生活方式正因此消亡，成千上万种未赋名称的微生物也将一同消失，然而，对于这些微生物在人类健康与福祉方面的巨大价值，科学家却才刚刚开始认知。
“我们才刚刚启程，”格罗辛说，“前路必将有所收获。”

GMbC生物银行这组藏品中的每一个样管都装着被分离出的菌株的生物质。这其中包括新近鉴定出的罗氏菌属或瘤胃球菌属物种（一种对炎症性肠病患者有益的肠道微生物），还有一个从卢旺达尼亚加塔雷附近的捐献者样本分离出来的菌株，对于它该分到哪个属，科学家一无所知。GMbC保存了每种菌株的多个副本，以便世界各地的科学家申请获取并用于他们自己的实验研究。摄影：SOLVIN ZANKL

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撰文：Adam Piore编译：绿酒校对：Arvin
版式设计：Arvin

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