慢性肾病治疗新曙光：武汉大学团队发现补充丝氨酸或逆转肾损伤

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慢性肾病（CKD）已成为全球重大公共卫生问题，其核心病理特征之一是肾小球足细胞的衰老损伤。武汉大学人民医院肾内科团队近日在《自然》子刊发表突破性研究，揭示了足细胞衰老与糖酵解衍生丝氨酸代谢失衡的深层机制，并提出靶向PGK1-丝氨酸轴的潜在治疗策略。

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足细胞作为肾小球滤过屏障的关键组成，其终末分化特性使其难以再生。研究证实，足细胞损伤可触发细胞衰老程序，导致长期不可逆的功能丧失。在高血压肾病（HN）和糖尿病肾病（DKD）等模型中，衰老足细胞的积累与蛋白尿恶化密切相关。更严峻的是，足细胞无法再生的特性使其成为肾功能衰退的"定时炸弹"。研究团队发现，肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，特别是血管紧张素II（Ang II）的过度分泌，是驱动足细胞损伤的重要推手。
既往研究已证实Ang II可通过抑制糖酵解关键酶PKM2导致足细胞能量匮乏。但单纯恢复PKM2活性仅部分改善损伤，提示存在其他代谢通路参与。团队通过代谢组学分析发现，Ang II处理的足细胞中丝氨酸水平显著降低（降幅达60%），而补充丝氨酸可显著改善线粒体功能（OCR提升40%）、恢复细胞骨架结构，并减少衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）阳性细胞（减少约50%）。这一发现将丝氨酸代谢失衡推向前台。
研究团队聚焦糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸（3-PG）向丝氨酸的转化过程，发现传统认知外的调控机制——磷酸甘油酸激酶1（PGK1）在此过程中发挥核心作用。不同于PHGDH等经典丝氨酸合成酶，PGK1通过催化1,3-二磷酸甘油酸（1,3-BPG）向3-PG转化，直接影响丝氨酸前体供应。实验显示，PGK1敲除导致丝氨酸产量下降70%，同时伴随线粒体功能障碍（ATP生成减少55%）和脱氧鞘脂异常积累（增加3倍）。
研究揭示了丝氨酸的双重保护机制：一方面通过PI3K/AKT通路维持线粒体稳态（磷酸化AKT水平提升2.5倍），另一方面抑制脱氧鞘脂毒性代谢物生成。在丝氨酸缺乏状态下，丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）错误利用丙氨酸合成脱氧二氢鞘脂（DeoxyDHCer）和脱氧鞘脂（DeoxyCer），这两种代谢物可插入线粒体膜抑制复合体III活性，导致活性氧（ROS）爆发（增加3倍），并破坏脂筏结构稳定性。补充丝氨酸可使DeoxyDHCer水平降低65%，同时恢复线粒体膜电位。

血管紧张素 Ⅱ 诱导的丝氨酸缺乏、足细胞损伤与细胞衰老

除代谢调控外，团队还发现PGK1通过结合并稳定II型细胞角蛋白KRT1（结合亲和力Kd=1.2μM），维持足细胞骨架完整性。PGK1缺失导致KRT1半衰期缩短至24小时（对照组>72小时），而过表达PGK1可延长其稳定性达4.8倍。这种非酶促功能通过200-360氨基酸区域介导，与催化活性无关。在PGK1特异性敲除小鼠中，足细胞骨架紊乱程度较对照组增加2.3倍，且衰老表型无法被PGK1过表达逆转。
研究团队通过转录组分析发现，Ang II通过下调转录因子FOXA1（表达量降低60%）抑制PGK1转录。FOXA1与PGK1启动子区结合（ChIP-seq信号强度提升8倍），其缺失导致PGK1 mRNA水平下降75%。在Ang II受体阻滞剂（ARB）干预模型中，FOXA1表达部分恢复（提升40%），提示RAS激活是其下调的直接诱因。通过AAV载体特异性恢复PGK1表达，可使Ang II诱导的小鼠模型中足细胞衰老标志物p21下降58%，8-OHdG阳性细胞减少63%。
在动物实验中，补充L-丝氨酸（200mg/kg/d）可显著改善Ang II诱导模型的肾功能：尿白蛋白/肌酐比值（ACR）降低45%，血肌酐下降30%。值得注意的是，在非Ang II诱导的db/db糖尿病肾病模型和阿霉素肾病模型中，丝氨酸补充同样有效（ACR分别降低38%和41%），提示其作用机制具有普适性。临床相关性分析显示，肾活检组织中PGK1表达水平与患者eGFR呈显著正相关（r=0.72，p<0.001），且低PGK1表达者进展至终末期肾病的风险增加3.2倍。
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尽管研究取得了突破性发现，仍存在以下待解决的问题：1）当前代谢组学数据多基于二级质谱注释（MSI 2/3），需进一步验证代谢物结构；2）丝氨酸长期补充对其他器官（如神经系统）的影响尚未明确；3）PGK1激动剂的开发仍处于早期阶段。未来研究将聚焦PGK1变构调节机制、FOXA1-PGK1轴的表观遗传调控，以及丝氨酸补充剂的临床转化试验。
这项研究不仅揭示了足细胞衰老的代谢新机制，更提出了靶向PGK1-丝氨酸轴的治疗策略。随着对代谢-衰老网络理解的深入，我们或许正在打开慢性肾病治疗的新大门——通过调控基础代谢物，重编程衰老细胞的命运。

参考

Hu, H., Zhu, Z., Li, L. et al. Impaired glycolysis-derived serine metabolism as a key driver of podocyte injury with senescence. Nat Commun (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-66850-1

hnn

@元宝

mulunbo

期待早日成功上市，减轻广大肾病患者的痛苦。

gzcom520

加油

gzcom520

丝胺酸是什么东西，从哪来

dsfgdsg

hnn

好消息不知道我能不能等到上市，我可不想透析啊。

dsfgdsg

祝福科学家们早日成功

mulunbo

希望慢性肾病患者能有治愈的一天。