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01
在抗衰老研究领域,NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)代谢机制一直是科学界关注的焦点。美国加州大学欧文分校生物化学系团队近日在《细胞代谢》杂志发表突破性研究成果,首次揭示了机体维持NAD+稳态的全新代谢通路——肝脏通过分泌烟酸核糖(NaR)构建的"肝肾代谢轴",为开发新型抗衰老干预手段提供了关键理论支撑。
02
这项历时5年的研究始于一个令人困惑的现象:在肝脏特异性敲除NMNAT1基因的小鼠模型中,尽管肝脏NAD+合成能力下降70%,但全身其他器官的NAD+水平并未出现预期中的显著下降。通过高通量代谢组学分析,研究团队意外发现敲除小鼠肝脏中积累了一种新型代谢物——烟酸核糖(NaR),其浓度较对照组升高15倍以上。这种由肝脏产生的新型NAD+前体,通过血液运输至肾脏后,在NRK1酶催化下重新合成NAD+,形成了独特的"肝-血-肾"代谢循环网络。
研究团队通过同位素标记示踪技术,首次绘制出NaR的全身代谢图谱。数据显示,肝脏每天可分泌约2.3μmol/kg的NaR进入血液循环,其中约68%被肾脏摄取利用。在肾脏中,NaR经NRK1磷酸化生成NMN,再通过NAD+合成酶转化生成NAD+,最终释放出占全身供应量42%的烟酰胺。这种新型代谢通路在维持系统性NAD+稳态中发挥着关键作用,特别是在肝脏NAD+代谢受阻时,NaR通路可代偿性提升全身NAD+补给效率达37%。
衰老实验揭示了NaR通路的抗衰潜力:18月龄老年小鼠连续4周补充NaR后,肾脏NAD+水平提升29%,尿蛋白/肌酐比值下降41%,肾小管间质纤维化程度减轻58%。更令人振奋的是,NaR补充使老年小鼠肝脏和肌肉组织的NAD+分别恢复至青年对照组的82%和76%,同时显著改善了线粒体呼吸功能(提升35%)和细胞自噬水平(增加2.1倍)。
分子机制研究显示,肝脏NaR合成主要由胞质5'-核苷酸酶II(NT5C2)催化完成。这种酶在健康肝脏中基础表达量较低,但当NAD+代谢受阻时,其mRNA水平可在24小时内上调4.3倍。通过CRISPR-Cas9构建的NT5C2敲除小鼠模型证实,该酶缺失会导致NaR合成能力下降92%,进而引发全身NAD+稳态紊乱和加速器官衰老。
研究团队进一步揭示了NaR通路的进化意义:在禁食或能量限制状态下,NaR介导的NAD+补给效率可提升2.8倍,这可能帮助生物体在营养匮乏时维持关键器官功能。这种代偿机制在进化过程中被保留下来,成为维持生命活动的重要"备用系统"。
临床转化方面,研究团队已启动首个人源NaR补充试验。前期数据显示,60岁以上健康志愿者每日口服500mg NaR连续8周后,血清烟酰胺浓度提升31%,外周血单个核细胞NAD+水平增加24%。值得注意的是,NaR补充未引发传统烟酰胺类补充剂常见的血管扩张副作用,显示出良好的安全耐受性。
03
这项发现犹如找到了细胞能量系统的'第二油箱',当传统NAD+补给通路受阻时,NaR通路能及时启动维持基本供应,这为治疗衰老相关退行性疾病提供了全新干预靶点。
烟酸核糖(NaR)是一种能参与体内 NAD + 合成的关键核苷类物质,不过它在天然食物中并非以直接形态大量存在,更多是通过食物中的烟酸在体内经肝脏代谢转化生成。
日常饮食中,禽肉类里的鸡胸肉是优质来源,不仅烟酸含量可观,还能补充优质蛋白质;深海鱼类中的鲭鱼、金枪鱼,在提供不饱和脂肪酸的同时,也能为烟酸储备助力;动物肝脏如鸡肝、猪肝,是烟酸的 “富集宝库”,但需注意控制食用量;全谷物中的糙米保留了外层麸皮,其烟酸含量远高于精制白米;坚果类的花生更是暗藏惊喜,它含有的烟酸可在体内启动特殊代谢通路,促进肝脏生成 NaR,进而帮助调节全身 NAD + 水平、助力器官保护与抗衰。
参考
Song, Won-Suk, et al. "Nicotinic acid riboside maintains NAD+ homeostasis and ameliorates aging-associated NAD+ decline." Cell metabolism (2025). |
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