一个本该“切掉就好”的皮肤癌，这位 34 岁女性为啥反复治不好？直到……

疯了吧

每次去医院看病，你有没有好奇过：医生到底是怎么一步步判断出我们得的是什么病？有的时候，医生没说几句就开了一堆检查单，抽血、拍片、化验……这些五花八门的检查项目，到底有什么用？
今天这个真实而曲折的病例故事，或许能帮你解开心中的疑惑。

一反常态的“温和”癌变

故事的主角是一位 34 岁的美国女性，因为 HPV 相关的皮肤和黏膜疣状病变日渐加重去医院就诊。医生进行取样活检，在她的身体经常暴露于日光的部位发现了多处皮肤鳞状细胞癌病变。

皮肤鳞状细胞癌 图源：wikipedia

皮肤鳞癌主要和紫外线对皮肤细胞 DNA 的损伤有关，所以对于皮肤缺乏黑色素保护的白人群体来说很常见，占所有皮肤恶性肿瘤的 20%[1]。好在常见的皮肤鳞癌通常为惰性肿瘤，大多数预后良好，5 年治愈率超过 90%，转移率也低(<4%)[1]。
如此“温和”的癌症按理说不难治，然而，这位女士却是一个例外。经过积极的手术治疗后，她的额头很快就出现了复发灶——

再治疗，又复发

是不应该选择手术吗？

欧洲的权威指南将手术治疗推荐为常见原发性皮肤鳞癌的一线治疗方案[2]。所谓“一线治疗方案”，是指针对某种疾病，根据当前医学证据、指南推荐和患者具体情况，优先选择的、最理想且最可能带来最佳疗效的标准治疗方案。这说明多数时候，手术治疗对于皮肤鳞癌的效果是可靠的。
不过，侵袭性的癌症如同大树的树根，即便连根拔除甚至沿着树根周围再切一圈，也很难保证更远、更深处没有残余的根须，而这些残留的“根须”各自都有潜力长出新的“大树”，并继续向更远、更深处扎根，这便是为什么恶性肿瘤容易复发、转移且难以根治。所以，虽然手术治疗皮肤鳞癌的效果可靠、治愈率高，但复发也并非不可能。
医生们提出了新的推测：是不是上一次手术没能彻底清除癌细胞？
于是，医生又为她进行了分期莫氏显微手术。

这项手术由外科医生和病理科医生配合完成，在外科医生切除肉眼可见的病变组织后，病理科医生立即将组织处理好并用显微镜检验，只要在组织的任何边缘发现有癌细胞残留，外科医生就会顺着对应的部位继续扩大手术范围，直到所有组织的边缘不再能找到癌细胞。
这样一来，既能确保癌细胞被彻底切除干净，又能精准地确定手术范围，最大程度地保留健康组织、减少手术创伤。切除完成后，如果创面较大，可以移植自身的健康皮肤或使用人造皮肤覆盖创面，如果创面较小，也可以期待自然愈合。

莫氏手术术后，以自身健康的腹部皮肤覆盖手术创面。图片来自本案例文献

在如此精细的操作之下，莫氏手术通常能给皮肤鳞癌带来极高的治愈率。一项纳入 647 例患者的前瞻性队列研究[3]显示，侵袭性皮肤鳞癌患者在接受莫氏手术后，五年内无复发的几率在 99% 以上。

所以理论上，这位女士再次复发的概率应该很低了。然而，事情的发展却不尽如人意，经历过莫氏显微手术的额头竟然第三次复发了皮肤鳞癌。

里应外合的免疫治疗

这一次，在上次手术的植皮区域之外，整片额头都出现了广泛的鳞癌病变，肿瘤的侵袭深度突破真皮组织到达了深部的肌层，还有显著的促纤维增生反应以及神经周围和血管周围的浸润。

根据美国癌症联合委员会（AJCC）分期标准，此次肿瘤被判定为 III 期(T3，N0，M0)，根据布莱根妇女医院皮肤鳞癌分期系统，该肿瘤被判定为 II 期（T2b，N0，M0）。医生再次用莫氏手术为她移除了病灶，又用生物材料帮助额头皮肤完成了创面的愈合。

皮肤鳞癌在上次手术植皮区域外复发。图片来自本案例文献

除了手术外，医生还为她实施了免疫治疗。
我们的免疫系统可以识别自身的老废细胞、癌变细胞、外来入侵的异物、病原体等，作出免疫应答来限制或清除它们。而免疫应答的强度、质量则还有专门的“质控员”进行把关，以防免疫反应过于激烈，危害自身。这个质控员叫做“免疫检查点”。
一些肿瘤细胞可以在免疫系统的“巡逻员” T 细胞抬起枪口的时候，哄骗免疫检查点通知 T 细胞“放下枪，这是自己人”，从而躲过免疫系统的监管，放肆扩张。此时，如果用药物阻断免疫检查点，T 细胞失去了昏头上司的限制，就又会调转枪头，发动全身的免疫系统对肿瘤细胞展开攻击[4]。
可以想见，针对那些擅长利用免疫检查点的肿瘤，只要能找对免疫检查点、用对抑制剂，就能让免疫系统重新建立对于肿瘤的抵抗力。将这种免疫疗法作为辅助治疗用来清除残余癌细胞、预防复发将会非常有效，而皮肤鳞癌恰好就在射程之内。
大量的临床研究[5]发现，对于少数无法通过手术完全治愈的皮肤鳞癌患者，免疫疗法较其它的细胞毒性化疗药物有更高的安全性和更好的治疗表现，能极大地改善皮肤鳞癌术后复发患者和晚期转移患者的治疗结局，还能在新辅助治疗的联合方案中部分甚至完全缓解病变，避免原本必要的手术和放化疗，或者降低手术、放化疗的治疗强度。
那么，经过莫氏显微手术和免疫治疗的里应外合，这位女士的皮肤鳞癌能否终于迎来彻底的治愈呢？
还是不行。

抽丝剥茧的病因分析

对于绝大多数人都有效的治疗方案，在这位女士身上却总是徒劳无功，多次治疗后不仅反复复发，竟然还有逐渐加重的趋势，到底哪儿出了问题？
医生没有选择继续提升治疗强度，盲目地给她的治疗“下猛药”，而是决心追根溯源，找到治疗的突破口。在对她的肿瘤组织进行了全面的组织学和分子特征分析后，果然发现了不寻常的地方。
肿瘤组织中，紫外线损伤相关的突变量远低于平均水平，且缺乏体细胞驱动皮肤鳞癌的必要突变。而 HPV19 的表达水平却很高，且序列特征显示，它已经整合在了人体的 DNA 序列中，存在高水平的致癌基因表达。所以闹了半天，紫外线不是这例皮肤鳞癌的元凶，HPV 病毒感染才是？
这就怪了，HPV 整合到人体序列中并促成癌变，是 α-HPV 中那些高危型 HPV 导致口咽癌、生殖器癌、肛门癌等黏膜恶性肿瘤的方式。HPV19 属于 β-HPV，主要导致皮肤疣状病变，既往的研究显示 β-HPV 并不是维持皮肤鳞癌的必要条件[6]，此前也从没有研究报道过 β-HPV 能整合入人体的 DNA 中，导致和维持细胞的癌变[7]。为什么会出现这么反常的情况？
或许患者的遗传和免疫环境有特殊之处？
医生于是对这位女士的外周血单核细胞进行了全外显子组测序，结果发现了遗传性的 ZAP70 基因突变。ZAP70 基因对应的是 T 细胞受体信号转导所需的衔接蛋白，这个基因的致病性突变将导致 T 细胞无法正常行使功能。前文提到过，T 细胞是免疫系统的“巡逻兵”，不仅对于发现并清除 HPV 至关重要，在皮肤鳞癌免疫疗法的起效中也是关键的角色。
难怪她身上 HPV 相关的疣状病变日渐加重！
难怪免疫疗法对她的皮肤鳞癌完全无效！
难怪一向“安分”的 β-HPV 变成了致癌的元凶！
基因检测发现的 T 细胞缺陷，让所有这些不寻常的现象都得到了解释！

釜底抽薪的根治方案

明确了问题的根源，就找到了解决问题的方向：要修复 T 细胞的免疫缺陷才行！
于是，医生一边联合用药抑制皮肤鳞癌的进展，一边为她进行了单倍体相合造血干细胞移植。
植入的造血干细胞为她带来了源源不断的健康 T 细胞，免疫系统随之唤醒了对 HPV 病毒的抵抗力。在此之后，包括皮肤鳞癌以及全身皮肤、黏膜的疣状病变在内的所有 HPV 感染相关病变都得到了控制并逐渐稳定消退，至该病例写成报告[8]时已随访三年，未见复发。
这一次，这位女士终于走出了侵袭性皮肤鳞癌的重重梦魇，迎来了现代医学为她开拓的新生。

左图为皮肤鳞癌第二次复发，右图为造血干细胞移植后 33 个月。图片来自本案例文献

读完这个故事，你是否感觉自己就像跟着医生的脚步，亲历了一场从困惑到明晰的疾病诊疗之旅？
回到开头的疑问，为什么到医院看病总要做很多检查，医生又是怎么确定的治疗方案。其实，某种程度上，医生就像一个“侦探”，在做治疗决策时，也像“侦探查案”一样，不依赖“老经验”，而是优先找“铁证”。
现代医学从不是“一刀切”的模板，而是以科学证据为根基的“精准解谜”——在这个病例里，指南推荐手术作为皮肤鳞癌的一线方案，是基于多数患者的临床数据支撑，当常规手术反复失效，医生没有盲目加码治疗，而是通过基因检测、分子分析抽丝剥茧，每一步都依托严谨的医学证据追溯病因，最终找到个体化根治方案。
这也恰恰是现代医学的魅力所在：既遵循经过大规模研究验证的标准路径，又不忽视个体差异。那些看似复杂的检查，其实都是为了让治疗既不凭经验臆断，也不盲目试错，用最靠谱的证据，为每个患者找到最适合的答案。

参考文献
[1] Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 1. epidemiology, diagnostics and prevention. Eur J Cancer. 2020;128:60-82. doi:10.1016/j.ejca.2020.01.007
[2] Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 2. Treatment. Eur J Cancer. 2020;128:83-102. doi:10.1016/j.ejca.2020.01.008
[3] Tschetter AJ, Campoli MR, Zitelli JA, Brodland DG. Long-term clinical outcomes of patients with invasive cutaneous squamous cell carcinoma treated with Mohs micrographic surgery: A 5-year, multicenter, prospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2020;82(1):139-148. doi:10.1016/j.jaad.2019.06.1303
[4] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. Published 2012 Mar 22. doi:10.1038/nrc3239
[5] Ladwa R, McLean L S, McGrath M, et al. The evolving role of Immune Checkpoint Inhibitors in Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: across the disease spectrum[J]. EJC Skin Cancer, 2025: 100767.
[6] Arron ST, Ruby JG, Dybbro E, Ganem D, Derisi JL. Transcriptome sequencing demonstrates that human papillomavirus is not active in cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2011;131(8):1745-1753. doi:10.1038/jid.2011.91
[7] Dimon MT, Wood HM, Rabbitts PH, Liao W, Cho RJ, Arron ST. No evidence for integrated viral DNA in the genome sequence of cutaneous squamous cell carcinoma. J Invest Dermatol. 2014;134(7):2055-2057. doi:10.1038/jid.2014.52
[8] Ye P, Bergerson JRE, Brownell I, et al. Resolution of Squamous-Cell Carcinoma by Restoring T-Cell Receptor Signaling. N Engl J Med. 2025;393(5):469-478. doi:10.1056/NEJMoa2502114


策划制作
作者丨飞刀断雨 医学科普作者 科普作家协会会员
审核丨徐敏 天津医科大学代谢病医院皮肤科副主任医师 天津市医学会皮肤性病学分会委员
策划丨徐来
责编丨王梦如
审校丨徐来 张林林

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