独家专访2025诺奖得主坂口志文：做研究必须坚持“素心”

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新京报记者 谢莲 编辑 胡杰 校对 陈荻雁

大学时期，坂口志文第一次系统性地接触到了免疫学。在攻读博士学位期间，他找到了真正感兴趣的研究点并为此毅然中断学业，以研修生的身份加入了一个专门的研究团队。自此，他开始了近半个世纪的免疫耐受与自身免疫疾病的研究生涯。


1977年，坂口志文被一项关于新生小鼠的实验所吸引——新生小鼠被摘除胸腺后，会出现严重的自身免疫性炎症。在坂口志文看来，当时的主流理论无法完全解释这些现象，以此为契机他正式开启了自己的研究。


1995年，坂口志文首次发现了“调节性T细胞”（Regulatory T Cells，Treg），认为其可以有效阻止免疫系统攻击人体自身。但在当时，他的发现并未得到主流学界的认可。面对质疑、冷遇，坂口志文没有放弃。


“我们必须始终牢记自己最初的想法。当面对困境的时候，回到原点坚持做自己想做的事情，这样才能不迷失本心。”近日，坂口志文在接受新京报记者连线采访时强调，做研究必须坚持“素心”，他本人正是如此一路走来。自1982年首次发表相关论文，坂口志文在免疫学方面的研究已持续了近半个世纪。

▲坂口志文。图源：大阪大学官网

2001年，来自美国的科学家玛丽·E·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔发现了一种被命名为Foxp3的基因，认为该基因突变会导致一种罕见的遗传性自身免疫疾病。两年后，坂口志文证实了Foxp3是“调节性T细胞”发育与功能的主要调控基因。


2025年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予来自美国系统生物学研究所的布伦科、索诺玛生物治疗公司的拉姆斯德尔以及来自日本大阪大学的坂口志文，以表彰他们在外周免疫耐受领域的突出贡献。


诺贝尔奖委员会主席欧莱·卡珀评价称，“他们的发现彻底改变了我们对免疫系统运作机制的理解，解释了为何大多数人不会患上严重的自身免疫疾病。”更重要的是，对“外周免疫耐受”机制的理解，推动了癌症及许多自身免疫疾病的治疗进展。


坂口志文1951年出生于日本滋贺县长滨市，1983年在京都大学获得博士学位，后在美国约翰斯·霍普金斯大学等多所高校及研究机构开展研究。目前，坂口志文在大阪大学免疫学前沿研究中心担任荣誉教授。10月29日，坂口志文在大阪大学接受了新京报记者的独家视频专访。

“获奖是极大的荣誉”

新京报：坂口教授，衷心祝贺你获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。距离你获知得奖消息已经20多天了，现在感受如何？最近都在忙些什么？


坂口志文：获得诺贝尔奖对我来说是极大的荣誉，我也非常开心能得奖。这些天来，一直在忙于接受各种媒体的采访。


新京报：你是因为在外周免疫耐受领域的发现而获奖，能否用简单的语言给我们解释一下“外周免疫耐受”的含义？它对于我们普通人意味着什么？


坂口志文：我们的免疫系统保护我们免受微生物入侵我们的身体，譬如病毒和细菌；但同时，它不应该与我们自己的身体细胞或组织发生反应——如果发生反应，可能会对我们的身体造成损害，引起自身免疫疾病。此外，如果免疫系统与我们肠道中的菌群发生反应，那么可能会导致炎症性肠病；如果与环境中的物质发生过度反应，则可能导致过敏。也就是说，免疫系统不仅保护我们的身体，有时候也会带来危险。


所谓“免疫耐受”，就是指免疫系统如何作用于人体组织。那么，它的作用机制是什么？应答机制又是怎样的？这就是我的研究兴趣所在。随后我们发现，在免疫耐受机制中，我们体内存在一种能够抑制免疫反应的特殊淋巴细胞。这一类淋巴细胞如今被称为“调节性T细胞”。


我们的发现简而言之就是“调节性T细胞”即Treg如何参与免疫耐受。当Treg的数量减少或是功能变弱，一些自身免疫疾病或其他免疫疾病就会发生，其机制是什么，我们又该如何预防以及治疗这些疾病，这就是我们一直在做的事情，也是现在仍感兴趣的事情。


新京报：你和两位美国科学家玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔共同获奖，他们发现Foxp3基因突变引发自身免疫疾病。随后，你将Foxp3基因和“调节性T细胞”联系起来，证明Foxp3是“调节性T细胞”发育与功能的主控基因。你是如何想到并成功将二者联系起来的？


坂口志文：玛丽和弗雷德发现了Foxp3基因，他们对Foxp3基因感兴趣是因为有一种罕见的人类疾病，叫作IPEX症候群。IPEX是免疫缺陷的意思，表现为肠病、多内分泌病等症状，疾病基因在X染色体上，他们鉴定并分离出了这个基因。


但他们不知道的是，那个基因是怎么引起自身免疫疾病的。2001年，他们发表了一篇关于Foxp3的论文。包括我们在内的很多人都对这个基因产生了兴趣，因为这种疾病与我们在移除“调节性T细胞”后所观察到的现象非常相似。


从此我们开始研究Foxp3和“调节性T细胞”的关系。非常幸运的是，我们第一个证明了Foxp3基因控制着“调节性T细胞”的发育和功能。并且我们发现如果在其他普通T细胞中诱导Foxp3基因表达，可以将它们转化为“调节性T细胞”。这也是为何Foxp3被称为“调节性T细胞”的“主控开关”。


为什么我们能成功证明这一点？因为我们知道可以通过标志分子CD25来定义“调节性T细胞”。1995年，我们发现CD4+ T细胞群体中有10%的细胞表达CD25；这10%的CD4+ T细胞，就是“调节性T细胞”。Foxp3基因由“调节性T细胞”特异性表达，与CD25+ CD4+T细胞相一致。


就这样，Foxp3基因和“调节性T细胞”建立了关联，并进一步被发现与自身免疫疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、过敏反应，以及罕见人类疾病IPEX症候群都有着密切关系。我们此前在小鼠身上已经发现去除Treg会引起自身免疫疾病或其他疾病，现在，小鼠的实验结果和人类的疾病联系起来了。正因为如此，“调节性T细胞”对人体很重要，它们的异常甚至可能成为某些罕见疾病的成因。随着Foxp3 基因的发现，人们进一步揭示了其与多种人类疾病之间的密切关联。


很多人现在开始认识到“调节性T细胞”的重要性，并以“调节性T细胞”为基础开发针对各种免疫疾病的全新治疗方法。

▲当地时间2025年10月6日，日本大阪，2025年诺贝尔生理学或医学奖得主之一、日本大阪大学免疫前沿研究中心教授坂口志文（Shimon Sakaguchi）出席新闻发布会。图/IC photo

“希望能够治疗各种免疫相关的疾病”

新京报：对普通公众来说，我们关注更多的可能还是这项研究的现实应用。我们了解到，基于你的研究，针对自身免疫病、癌症和器官移植的细胞疗法正在开发中。那么，你认为未来10年，哪个领域最有可能率先取得突破？这个过程中还有哪些新的挑战待解决？


坂口志文：就像前面提到的，我们希望免疫系统能保护我们自己，同时也希望免疫系统——也就是淋巴细胞，能够攻击癌细胞。如果能够做到这一点，就既能治疗癌症，又能在器官移植后防止排斥反应的发生。


目前，我认为最接近临床应用的领域是癌症免疫疗法。如今，免疫检查点阻断疗法（Immune checkpoint blockade，ICB）、单克隆抗体疗法已经被证明是有疗效的，然而，它们的总体有效率仍只有约20%至30%，还不能实现对癌症的完全治愈。究其根本，是因为抑制免疫的“调节性T细胞”在癌症组织中大量存在。如果可以减少它们在癌症组织中的数量或是削弱它们的功能，那么我们就可以期待对抗癌症的免疫力由此得到提升。


所以，如果我们将目前的癌症免疫疗法与减少Treg数量或弱化其功能的治疗方法相结合，我们相信可以使目前的癌症免疫治疗更加有效。尤其是在癌症早期阶段的干预，或许可以预防癌症的扩散和复发——也就是说，当机体出现癌变，如果在那个阶段我们就能够加强我们的免疫反应，我们就可以控制癌症的进展。


目前，大约90%的癌症死亡是由于癌细胞转移。如果我们能减少50%的晚期转移，这意味着我们可以挽救50%的癌症患者。这是我们正在做的事情。如果能够实现这一目标，那么基于“调节性T细胞”的研究无疑将会对癌症免疫疗法作出重大的贡献。


另一个方面是关于免疫抑制，如何抑制不良的免疫反应，如自身免疫疾病、过敏反应，或器官移植后的器官排斥反应等。因此，对于新一代免疫抑制疗法来说，可能就是基于“调节性T细胞”的。它们自然存在于我们的身体中，如果能够促进其增殖或增强其抑制功能，就有可能会获得一种更天然、更高效的免疫抑制方式。总的来说，我们希望能够治疗各种免疫相关的疾病。


新京报：我想这将让世界各地的很多人受益。


坂口志文：我们希望如此。


新京报：所以你当前的研究重点还是在“调节性T细胞”这个领域及其应用？另外在你看来，免疫学的下一个“未解之谜”是什么？


坂口志文：确实，我们仍在研究基础免疫生物学，尤其是“调节性T细胞”，以及我们如何将它们应用于临床，如何治疗癌症、自身免疫疾病等，这就是我们目前研究的主要焦点。


关于免疫学的未来，当前一个引人注目的主题是关于神经系统变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病等。以前，我们没有想过免疫反应是如何参与这些神经性疾病，甚至是常见的代谢性疾病，如肥胖症。但如今的研究已经表明，这些神经性疾病也涉及炎症反应，因此Treg有可能可以帮助控制这些炎症反应。如果基于Treg开展研究，相信我们可以以某种方式阻止这种神经性疾病的进展。

“期待日中能有更积极的合作”

新京报：据了解，你和中国许多高校、医学院联系密切，也曾多次前往中国参加学术活动。你对中国的免疫学研究有怎样的印象？和中国科学家合作有何感受？


坂口志文：是的，我一直在和许多中国免疫学家合作以及互动，我也有很多来自中国的研究生学生。现在，我也有两个来自中国的博士后。他们都很优秀，接受过很好的教育。


中国的免疫学现在非常活跃，可能比日本更活跃。中国经常举办免疫学的学术会议，召集来自不同国家的免疫学家聚在一起。中国的科学发展变得比以前更强大了，我相信我将看到来自中国免疫学家提出的非常新颖的东西。


新京报：你曾在采访中指出日本的基础研究经费不足，目前中国正持续加大对基础科学的投入，你如何看待未来中日两国在基础科学领域，特别是在免疫学领域开展更深层次合作的前景？


坂口志文：我们期待日本和中国能有更积极的合作。我最近在接受采访时也谈到了，日本对基础科学的支持与其他国家相比力度不足。然而，从长远来看，基础科学不仅对经济很重要，它也会塑造一种文化。


我认为，在亚洲国家中加强合作也很重要。现在，免疫学在日本、中国和韩国都很活跃，我们每年都有联合学术会议，交流日益频繁。我也期待通过这些互动，能孕育出更多重要而崭新的发现。


新京报：虽然你提到日本的基础科学研究经费不足，但实际上日本获诺奖的科学家正越来越多。你是日本第6位获诺贝尔生理学或医学奖的科学家，也是第29位获诺奖的日本科学家。在你看来，为何越来越多日本科学家能够获得诺奖？


坂口志文：科学本身在各个国家之间是共通的、没有国界的。如今获取信息已经极为容易，如果你问我（日本）有什么特别之处，我想也许是出于一种“传统”。


19世纪中开放国门后，日本政府派出了许多学生到国外学习，譬如到德国，学习细菌学、免疫学或其他科学。之后他们回到日本，将知识传递给下一代学生。渐渐地，他们不仅仅满足于引进西方的知识，而是开始形成并发展出属于自己的思想与理念。


我的职业生涯开始于看到日本爱知县癌症中心的一项实验——他们在新生的小鼠身上切除了胸腺，随后小鼠出现了自身免疫性炎症，这是日本科学家的一项原创发现。我对于原创研究非常感兴趣，渴望着从来没有任何国家任何人从事过的研究内容。


在这样的传统中，可能需要更多时间来建立自己的科学。但一旦传统坚持下去了，我认为一些原创的东西将会得到发展。

“坚持自己的兴趣很重要”

新京报：你数十年的研究经历对于许多年轻的研究人员来说相当鼓舞人心。最初是什么让你进入了免疫学研究领域？你认为它最有趣的点是什么？


坂口志文：我最开始对自身免疫性疾病感兴趣，是因为正如我所说，免疫系统本应保护我们自己，但有时它也会攻击自己的组织并引发疾病。这种自我与非我的区分，是一件非常有趣的事情。那么，这是什么机制呢？如果我们理解了这种“自我识别”、“免疫识别”的基本原理，也许我们就可以解释自身免疫疾病是如何发生的。这就是我对免疫学感兴趣的原因。之后，我在这个问题上持续工作了很多年。我最初发表相关文章是在1982年，到现在已经43年了。


新京报：我们知道，你提出的“调节性T细胞”理论在早期其实挑战了当时免疫学的主流观点“中枢耐受”，当时不管是你的同辈还是前辈科学家都不理解、不支持你。那么，是什么给了你坚持下去的勇气和信念呢？


坂口志文：我研究的是自身免疫疾病。我们使用动物模型来研究自身免疫疾病以及T细胞相关的免疫系统调节（例如胸腺的功能）。我们切除了一只新生小鼠的胸腺，然后发现自身免疫性炎症出现了，这与我们在人类身上看到的情况非常相似。


那么，它的机制是什么？原因是什么？我们对此很感兴趣。当时，关于这一主题已经存在许多理论与机制，“中枢免疫耐受”便是其中之一。如果它能解释我们看到的现象，例如摘除胸腺或是淋巴细胞的特定亚群会引发自身免疫疾病，或者把那些淋巴细胞转移回动物体内可以预防自身免疫疾病，那我可能会继续沿着这一理论方向继续研究中枢耐受。


然而，对于当时我所观察到的现象无法用该理论解释。当然，不排除我的判断可能存在错误，但是那些现象是实实在在存在的。即使某个实验中没能证明我们的假说，我们仍然随时可以回到最初观察到的现象去重新思考。所以，在我看来仅凭这一理论（中枢耐受）还不够。这也是我坚持我的研究的原因。


新京报：你在此前的采访中曾说，你的座右铭是“素心”。能否给我们解释一下其含义？你认为，坚持本心，是除了专业知识外，成为一名优秀科学家最重要的一个品质吗？


坂口志文：So（素）是原本的，Shin（心）是心灵。我想说的是，我们必须始终牢记自己最初的想法。当面对困境的时候，回到原点坚持做自己想做的事情，这样才能不迷失本心。这对于一个人坚持自己所做的事情、坚持自己感兴趣的方向而言非常重要。这就是我想说的。


现在的时代，信息很容易获得。在互联网上，你几乎可以找到任何想找的论文。你住在任何地方，也都可以获得各种信息。在科研资金方面，很多国家政府都在投入大量资金来鼓励科学研究，但这还是不够。


所以，重要的是你要知道自己对什么感兴趣，然后坚持自己的兴趣。每个人都会有不同的兴趣，有的人投身于免疫学，有的人选择神经生物学或其他学科。但不管是什么，如果你对某方面感兴趣，你就可以继续研究，慢慢地你就会更清楚自己真正感兴趣的是什么。久而久之，也可能会面临一些困难，这时候你就需要激励自己、鼓励自己，驱使自己不断前进，你要告诉自己，这很重要。


所以我希望年轻人，不管他们的兴趣是什么，只要坚持下去，就会发现一些你感兴趣的东西。然后渐渐地，你就会知道在你感兴趣的领域里你到底能做什么。


新京报：当前，包括中国、日本在内的全球年轻科研人员常面临内卷和急于求成的压力。回顾你近半个世纪的科研生涯，你对他们有何建议？


坂口志文：要成就一番事业，你需要“门”和“桥”。所谓“门”，是指有时你必须关上门，专注于你正在做的事情，把外界的干扰排除在外。但有时你也必须打开门，用“桥”来与其他人沟通与合作。所以科学家们必须有两种精神面貌，一种是关上门，专注自身研究的面貌；另一种则是打开门，与世界相连的面貌。


在现在的时代，有时候你会需要在很短时间内做出一些事情，产出一些成果，但我不认为这是一个好的趋势。有时候，如果不能长期、持续地专注于自己正在做的事情，是很难产生真正独创性的想法和成果的。


值班编辑 王丹妮 康嘻嘻

神隐之左手

坂口教授坚持半世纪研究太牛了，我们学校附近也有免疫学研究所，氛围超浓！

yzszh64

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