乙肝重磅：全球首个HBsAg持续清除适应症药物获批，下一款国产30亿大药？

陪着寂寞看孤单

临床治愈的实现，精准解决了部分患者的核心痛点：摆脱终身服药、肝癌风险趋近正常人、摘掉“乙肝标签”、正常参与社交、工作，迎接新的人生。

HBV病毒感染生命周期

慢乙肝与临床治愈
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慢乙肝是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现的疾病。感染乙肝病毒6个月内，若病毒被清除，不再感染，即为急性肝炎。若6个月后，病毒未被清除，便会成为慢乙肝。


决定乙肝是否具有传染性，主要就是看病毒定量。从临床看HBV-DNA浓度越高的人，乙肝病毒复制越活跃，传染性也就会越高。如果经过治疗，病毒低于检测下限1000cps/ml，说明传染性已经非常非常低。一般情况下和乙肝患者一起吃饭、握手，共同工作等都不会造成传染或传播，主要是血液、性传播、和母婴垂直传播，以及医源性感染等几种传播途径。


作为乙肝大国，我国慢性HBV感染人群高达7,500万，2022年诊断率仅为 22%，治疗率仅15%。不诊治会导致严重的长期健康问题，包括肝损伤、肝硬化和肝癌：



数据显示，我国超过 92% 的肝癌由乙肝病毒感染引起；未接受抗病毒治疗的慢乙肝患者，肝癌发生率为14.9% ；接受抗病毒治疗的患者，这一比例降至 10.7%；而实现临床治愈的患者，肝癌发生率仅约为1% 。患者心理负担同样重大，包括害怕透露病情和传染给他人。歧视和污名化的经历可能会加剧社会孤立，导致抑郁和焦虑。

图源：pexels

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》中明确了慢乙肝的治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈。


乙肝临床治愈又称功能性治愈，指的是停止所有治疗后，仍能持续保持HBsAg阴性、乙肝病毒DNA检测不到，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴转，丙氨酸转移酶小于正常值上限，肝组织病理学改善，停药后24周后，上述指标仍维持不变。




全球首个新适应症获批，31%临床治愈率
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如下图所示，抗乙肝病毒治疗在临床上有三个治疗里程碑：部分治愈、功能性治愈、彻底治愈。慢乙肝长远的目标追求仍是彻底治愈。不过，与丙肝有吉利德推出特效药Sovaldi能把大部分病人都彻底治愈的情况不同，现有技术短时间无法实现乙肝彻底治愈，只能尽可能提高临床治愈率。临床治愈阶段，患者的免疫系统足以压制乙肝病毒，能安全停药，同时将肝损伤恢复，肝癌风险降到最低。

HBV不同治疗目标

我国慢乙肝治疗的转折点，始于 “临床治愈” 理念的提出与实践：


2015 年，我国首次提出慢乙肝 “临床治愈”的治疗方向。


2018 年，“中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程” 启动，开启大规模真实世界探索。后续 “星光计划”“萌芽项目”“绿洲项目” 等研究进一步证实：临床治愈是可行的。2022版指南将相关探索结果纳入推荐，指出PegIFNα（聚乙二醇干扰素α）与核苷（酸）类似物（NA）联合治疗可帮助部分患者实现临床治愈。

今年10月，我国慢乙肝临床治愈大规模真实世界探索更迎来关键成果：
聚乙二醇干扰素 α-2b（派格宾）联合核苷类药物用于成人慢乙肝患者HBsAg持续清除的治疗方案正式获NMPA 批准，成为全球首个获批该适应症的药物。这一适应症的获批具有划时代意义，标志着我国慢乙肝治疗从传统的“病毒抑制”迈向“临床治愈”新阶段。

据介绍，PegIFNα-2b （派格宾）是厦门特宝生物工程股份有限公司自主研发的1类创新药，于2016年获批上市，我国才拥有第一个具有完全自主知识产权的长效干扰素药物。 过去，派格宾仅作为抗病毒治疗的工具之一，随着本次全球首个新适应症获批，该药物正式升级为实现临床治愈的可靠路径，为既往的“老本行”赋予了“新使命”。


临床研究显示，派格宾联合核苷（酸）类似物治疗，在停药24周后，31.4%的患者实现HBsAg转阴且HBV DNA持续抑制，且此效果104周的延长随访中维持率约90%，为患者带来停药后长期健康管理的新可能。



据了解，该研究纳入NA经治、HBV DNA<100 IU/mL、HBeAg<10 COI、HBsAg<1,500 IU/mL的慢乙肝患者，随机分配至三个治疗组：
组1：TDF 单药治疗；
组 2：TDF 联合 PegIFNα-2b 180 μg/w；

组 3：TDF 联合 PegIFNα-2b 90 μg/w；
同时设有初治患者组（组4），接受 TDF 联合 PegIFNα-2b 180 μg/w 治疗。
整个研究过程包括144周的治疗期和24周的随访期。研究结果令人振奋：

图注：NA经治患者在EOT和EOF时的HBsAg清除率（PegIFNα-2b和TDF均停药）

治疗结束后随访 24 周时，组2实现HBsAg清除且HBV DNA检测不到的患者比例突破30%。

图注：各组52周时的临床治愈维持率

在52周延长随访（即完成治疗后停药76周）时，组2中已治愈患者的临床治愈状态维持率高达100%。持续随访至104周时，这一比例仍稳定在约90%的高位。
上述临床治愈的实现，精准解决了部分患者的核心痛点：摆脱终身服药、肝癌风险趋近正常人、摘掉“乙肝标签”、正常参与社交、工作，迎接新的人生。


必看备注：派格宾（180μg / 支）单价约600~800元，用药周期长、用药成本高，目前仅部分地区如福建于2024年7月签订集中采购合同，180μg/ 支、135μg/ 支两种规格的价格分别下降了153.1元和122.33元。国家医保局查询显示，该药已纳入医保乙类目录（可按一定比例报销慢乙肝治疗一年用药费用，部分患者长达2-3年的后续用药需自费，因此若用药半年不起效，可能提示终止）。


另临床治愈率为31.4%，并非所有患者均能获益，并且存在明确的禁忌证，治疗过程较为复杂，患者应正规就诊，由专业医生制定个体化治疗和管理方案。治疗期间的不良反应，需要全程监测，与医生充分沟通，做好应对和管理。




下一款国产30亿大药或将诞生
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摩熵医药数据：截至2024年10月，我国获批用于慢乙肝治疗的长效干扰素只有三款产品，分别为罗氏派罗欣、默沙东佩乐能以及特宝生物派格宾。佩乐能已停产，派罗欣已于2022年末退出中国市场，而派格宾由于具备本土优势，获批上市后销售额实现快速增长，于2021年首次突破10亿，2023年派格宾全国医院销售额为18.72亿元，市场份额达90.96%。


2024年，特宝生物销售了410.71万支派格宾，销售收入24.47亿元，在医院长效干扰素市场占比接近95%。随着其获批全球首个HBsAg持续清除适应症，未来销量有望持续拉涨，向着30亿量级的国产大药进发。

当然也有观点认为，目前全球诸多乙肝创新药研发已至关键临床期，且临床数据及副作用优于干扰素，未来可能会形成对该药的市场瓜分围剿。盖德视界此前也报道过，多款具有临床治愈潜力的乙肝新药（如 GSK836、AHB-137 等）将有望为大家提供更多新选择，详见：


全球唯一三期在研乙肝功能性治愈药物，或许很快就要上市！
每月一针，乙肝功能性治愈新药来了！


此外，靶向 cccDNA 的特异性药物、基因编辑技术等 “完全治愈导向” 的治疗手段已进入早期研发阶段。随着这些技术的突破，未来慢乙肝治疗有望从 “临床治愈” 进一步迈向 “完全治愈”，真正终结乙肝对人类健康的威胁。


参考来源：
[1] 丁香园
[2] 肝博士
[3] 派来帮您
[4] 药物杂评
[5] 盖德历史报道
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撰写编辑：May /  封面图来源：网络
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