致死率高达80%的真菌病毒“套娃”，你可能每天都在吸入

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图片来源： US Department of Health and Human Services, Center for disease control/wikipedia




撰文 | 不周
审校 | clefable


珍（化名）是一位33岁的家庭主妇，过去从未患过严重的疾病，因此当她在流感季出现咳嗽、发烧这些症状时，她想当然地认为，这只是一场普通的感冒。然而，4天后，珍开始感到呼吸困难。很快，医生便给出了初步诊断，她患上了左上肺肺炎合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。


比起肺炎，ARDS听上去相当陌生，但它却是ICU里最常见的并发症之一，不仅易引发其他并发症，而且即便治好，也常会导致认知能力衰退、肌无力、呼吸问题等后遗症。普通的健康人群只有遭遇严重的感染、创伤、溺水、烧伤以及需要大量输血等情况，才可能遇到ARDS。但奇怪的是，珍此前一切正常。


在医院进行一通筛查后，珍的多数指标均显示正常，并未发现任何常见的病原体。无奈之下，医生只能给她开了广谱抗生素，还让她服用了针对H1N1流感病毒的奥司他韦。但最终珍呼吸衰竭，症状日益加重，不得不住院借助气管插管辅助呼吸。直到入院第四天，从珍气管的吸出物中检测到烟曲霉（Aspergillus fumigatus），医生才真正锁定了真凶。

图片来源： US Department of Health and Human Services, Center for disease control/wikipedia


原来珍的肺部感染了这种真菌，她表现出的发热、咳嗽，乃至呼吸困难的症状，均是侵袭性肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IPA） 的特征。尽管经过抗真菌药物治疗后，珍转危为安，但这个罕见病例还是令医生大感震惊——烟曲霉通常只感染那些免疫能力较差或患慢性肺病的人，其致死率高达30%~80%，但很少让健康的人生病。实际上，这种真菌的分布可谓相当广泛。你此刻吸入的空气中，可能就漂浮着几颗烟曲霉的孢子。

常见却致命

烟曲霉的孢子非常微小，通常仅不到3微米，因此它能轻易抵达人肺部的深处，还十分耐热，可以在37摄氏度的人体环境下愉快生长。事实上，我们每人每天都会吸入数千颗烟曲霉孢子。但无需担心，与我们日常接触的各种病毒、细菌以及其他常见病原体一样，烟曲霉孢子也很容易被我们体内健康运转的免疫系统清除。它顶多会暂时定殖在我们的呼吸道中，不会造成任何影响。


但烟曲霉是一个精明的“投机分子”，一旦宿主的免疫系统出现漏洞，它就会趁虚而入，轻则引起过敏反应、浅表性真菌感染或慢性肺部感染，重则会引发肺部侵袭性真菌感染，最严重时可能会扩散侵袭血管、脑部乃至全身。大多数人熟悉的足藓、甲藓都属于浅表性真菌感染，通常只需使用外用抗真菌药膏治疗即可。但对于那些服用免疫抑制药物或接受化疗的重症患者，或患有肺部疾病的高危人群，真菌很容易突破层层防线，深入器官与血液内部，引发所谓的侵袭性感染。


一项2024年发表于《柳叶刀·传染病》（The Lancet Infectious Diseases）的全球性严重真菌病调查研究显示，每年有超过200万人罹患侵袭性曲霉病，粗死亡率约为85.2%；有超过180万人罹患慢性肺曲霉病，其死亡率约为18.5%。在所有人类侵袭性真菌感染中，烟曲霉约占65%，可谓是真菌中的“毒王”。结合其极高的致死率，烟曲霉已被世界卫生组织（WHO）列入“极度优先关注”的真菌病原体清单中。

图片来源：WHO


针对烟曲霉的研究已持续数十年，科学家不仅分析了这种致命真菌的基因组，也追踪了它和免疫系统的攻防战。但关于其复杂的致病图景，始终存在一片空白——是否存在某些隐藏的变量，影响着这种真菌的生存力，乃至致病性？

小鼠-真菌-病毒“套娃”

尽管真菌在令人类、动物和植物致病上的能力相当强大，但“恶菌有恶报”，它们本身也会遭受病毒的侵害。这些能够感染真菌的病毒，被称为真菌病毒。它们是如此常见，在已检测的真菌分离株中，有超过20%的真菌都感染了病毒。而许多针对植物病原真菌的研究发现，一些真菌病毒会削减真菌的毒力，使农作物免受毁灭性的真菌感染；然而，还有一些会给真菌带来有利的加持作用，比如增强它们的毒力、耐药性和适应性等。


但对于真菌病毒如何介导这些或有利或有害的影响的潜在机制，特别是与人类病原真菌有关的研究，仍不够充分。因此，今年8月，在一篇发表于《自然·微生物学》（Nature Microbiology）的论文中，研究团队将目光投向了烟曲霉，希望探究潜伏其中的病毒究竟发挥了怎样的作用。


研究人员从一位死于曲霉病的患者肺部，分离出了烟曲霉菌Af293，其中天然携带了一种病毒，名为AfuPmV-1M。这种病毒本身不会伤害人类或者小鼠，因为它需要和特定的受体或蛋白质结合后才能发挥作用。通常，能够感染真菌的病毒也只能感染一种真菌，比如AfuPmV-1M就只能感染烟曲霉。


此前有部分研究调查了AfuPmV-1M感染烟曲霉带来的影响。一项研究在蜡螟（Galleria mellonella，一种蛾类，常用作动物模型）感染模型中发现，该病毒提升了烟曲霉的毒力。不过另一项研究却在患侵袭性肺曲霉病的免疫抑制小鼠模型中，观测到了截然相反的结果。

图片来源：CDC/Dr. Libero Ajello (PHIL #4297)/ Wikipedia


造成彼此结果相矛盾的因素有很多，为了真正厘清真菌病毒感染对烟曲霉的影响，研究人员基于Af293菌株，培养了三组实验菌株。第一组是已确认感染AfuPmV-1M病毒的菌株，第二组是体内病毒被清除的菌株，第三组则是在去病毒株中重新引入病毒 AfuPmV-1M的菌株。


通过比对三组菌株在高温、氧化应激、营养匮乏等极端环境中的表现，研究人员发现AfuPmV-1M病毒感染的菌株存活率明显更高，而且它们能产生更多孢子和更多的黑色素，前者可以提升真菌的传播性，后者则增强了真菌的毒力，并帮助它抵御免疫杀伤。研究人员还让这三组菌株感染小鼠，发现带病毒的菌株感染会导致小鼠更快出现呼吸衰竭，它们的死亡率也会显著增加。

幕后推手现身

这项研究的结论似乎颠覆了过往的认知：与其说病毒入侵真菌，不如说“加入”真菌，“合谋”攻击宿主。研究人员表示，AfuPmV-1M病毒可能通过控制真菌处理RNA的某些过程，增强了真菌的应激反应及蛋白质合成能力，从而提升了烟曲霉在恶劣环境下的生存能力。


微观世界的联盟远比想象中复杂，但这项新发现也带来了一种曲线救国的可能。既然AfuPmV-1M病毒是烟曲霉的帮凶，我们是否可以针对病毒治疗，来削弱真菌感染的威力呢？


令人鼓舞的是，当研究人员给感染病毒菌的小鼠额外使用抗病毒药物，抑制病毒活性后，其肺部真菌感染水平和病毒水平都比未服用药物的小鼠有所下降，存活率更是有了明显提高。这项研究不仅揭示了真菌-病毒共生体与宿主免疫系统的复杂相互作用，更重要的是引入了一种开创性的治疗方法。如果可以找到靶向感染人类真菌病原体病毒的药物，或许也可以削弱真菌，甚至绕开耐药性这些难题，提供更有效的治疗手段。


参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41564-025-02096-3
https://www.livescience.com/health/viruses-infections-disease/russian-nesting-doll-virus-hides-inside-a-deadly-fungus-making-it-even-more-dangerous-to-people
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4488615/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213007124000145
https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-022-07366-7
https://www.who.int/publications/i/item/9789240060241
https://doi.org/10.1016/s1473-3099(23)00692-8

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每天吸的空气里，可能藏着“毒王联盟”

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