在土壤中发现了数百种新细菌和两种潜在的抗生素

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大多数细菌无法在实验室中培养——这对医学来说是个坏消息。我们的许多一线抗生素都来自微生物，但随着抗生素耐药性的蔓延和药物管道的枯竭，我们脚下的土壤隐藏着大量未开发的救生化合物。
现在，研究人员已经开发出一种进入这个微生物金矿的方法。他们的方法发表在 《自然生物技术 上，通过直接从土壤中提取非常大的 DNA 片段，将以前隐藏的微生物的基因组拼凑在一起，然后挖掘由此产生的基因组以寻找生物活性分子，从而避免了在实验室中培养细菌的需要。
从单个森林样本中，该团队生成了数百个前所未见的完整细菌基因组，以及两个新的抗生素先导化合物。这些发现提供了一种可扩展的方法来搜索无法培养的细菌以寻找新的药物先导化合物，并揭示塑造我们环境的广阔、未知的微生物前沿。
“我们终于有了技术来看到人类以前无法进入的微生物世界，”洛克菲勒基因编码小分子实验室负责人肖恩·布雷迪 （Sean F. Brady） 说。“我们不仅看到了这些信息，还看到了这些信息。我们已经将其转化为可能有用的抗生素。这只是矛尖。
微生物暗物质
在寻找细菌时，土壤是一个显而易见的选择。它是地球上最大、生物多样性最丰富的细菌宿主——一茶匙可能含有数千种不同的物种。许多重要的治疗方法，包括我们的大部分抗生素库，都是在实验室中可以生长的一小部分土壤细菌中发现的。而且土壤非常便宜。
然而，我们对地球上数百万的微生物知之甚少。科学家们怀疑，这些隐藏的细菌不仅拥有未开发的新疗法宝库，而且还提供了微生物如何塑造气候、农业和我们生活的更大环境的线索。“世界各地都有这种隐藏的微生物生态系统，它们可能会对我们的生活产生巨大影响，”布雷迪补充道。“我们想最终见到他们。”
要了解这一风采，需要将几种方法编织在一起。首先，该团队优化了一种直接从土壤中分离大型高质量 DNA 片段的方法。将这一进步与新兴的长读长纳米孔测序相结合，使布雷迪实验室的博士后助理 Jan Burian 能够产生数万个碱基对长的连续 DNA 片段，比任何以前现有的技术都能管理的要长 200 倍。土壤 DNA 含有大量不同的细菌;如果没有如此大的 DNA 序列可供处理，将这个复杂的遗传难题解决成不同细菌的完整且连续的基因组被证明是极其困难的。
“用更大的 DNA 片段组装整个基因组比以前可用的数百万个微小片段更容易，”布雷迪说。“这会极大地改变你对结果的信心。”
细菌产生的独特小分子，如抗生素，被称为“天然产物”。为了将新发现的序列转化为生物活性分子，该团队应用了合成生物信息天然产物 （synBNP） 方法。他们直接从基因组数据中以生物信息学的方式预测天然产物的化学结构，然后在实验室中对其进行化学合成。通过 synBNP 方法，Brady 及其同事成功地将未培养细菌的遗传蓝图转化为实际分子——包括两种强效抗生素。
布雷迪将这种可扩展的方法描述为一种三步策略，该方法具有可扩展性，几乎可以适应土壤以外的任何宏基因组空间，可以开启微生物学的新时代：“分离大 DNA，对其进行测序，并通过计算将其转换为有用的东西。
两种候选新药，并且还在不断增加
该团队的方法应用于他们的单一森林土壤样本，产生了 2.5 太碱基对的序列数据——这是迄今为止对单个土壤样本最深入的长读长探索。他们的分析发现了数百个完整的连续细菌基因组，其中 99% 以上是科学上全新的，并确定了来自细菌家谱 16 个主要分支的成员。
发现的两种先导化合物可以转化为强效抗生素。一种称为芥酸素，通过与脂质心磷脂的不常见相互作用破坏细菌膜，即使是最具挑战性的耐药细菌也能有效。另一种是曲金他霉素，作用于一种称为 ClpX 的蛋白质展开马达，这是一种罕见的抗菌靶点。
布雷迪强调，这些发现只是一个开始。该研究表明，以前无法获得的微生物基因组现在可以大规模解码和挖掘生物活性分子，而无需培养生物体。释放微生物暗物质的遗传潜力也可能为维持生态系统的隐藏微生物网络提供新的见解。
“我们主要对小分子作为治疗方法感兴趣，但医学之外还有应用，”Burian 说。“研究可培养细菌带来了有助于塑造现代世界的进步，最终看到和接触未培养的大多数细菌将推动新一代的发现。”

desertriver

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billy211

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