世界首例：中国实验室成功将猪肺异种移植入人体，异种移植难在哪里？

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近日，《Nature Medicine》发表重磅研究论文，一只经过基因编辑的猪肺，首次被移植到脑死亡患者体内，存活了整整9天。这项测试，可谓是肺异种移植领域的重要一步，为日后真正走向临床应用铺下了一块基石。
器官移植是很多疾病的终极治疗方法，只可惜理想的人类供体极度稀缺。全球每年因等待器官移植而死亡的患者人数要远超成功接受移植者。
作为人类的重要器官之一，肺的临床需求也同样十分迫切。根据全球捐献与移植观察站的数据显示，2024年一年，全球共完成八千多例肺移植，但仍有成千上万的患者在等待名单上。
等着从脑死亡的人体获取器官，远远无法满足病患对器官的需求量--因此，为了获取更多器官，科学界不得不将目光投向其他解决方案，比如异种移植，也就是将动物的器官移植到人类体内。

猪器官异种移植，图片来自https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/xenotransplantation

想靠动物提供器官，显然也不是每种动物都能胜任--我们必须要考虑“接近性”--只有供体器官在形态结构、体积功能上都尽可能接近人类器官，才能在生理环境中顺利接轨。
历史上，科学家尝试过灵长类动物，比如黑猩猩和狒狒，但出于养殖成本和传染病等安全考量，最终选择了我们的近亲，猪，来作为最有潜力的供体。
猪源异种移植所需要克服的困难有很多，首当其冲就是免疫排斥反应和猪内源性逆转录病毒。
免疫排斥反应发生在所有器官移植中（就算是人的器官也是如此），主要是供体器官的细胞表面携带了“非己信号”，激活了受体的免疫系统。
免疫排斥分为急性期和慢性期。其中，急性期发生在移植后的最初几分钟到几小时之内，是最危险的阶段--免疫细胞和抗体会迅速蜂拥而至，启动一系列炎症反应，来围攻、吞噬、破坏这个外来器官，甚至构成“超急性排斥”。
此时必须要大力抑制体内的免疫反应，确保器官能安营扎寨。
度过了急性排斥期这道大关，就进入了慢性排斥期，涉及长期、低水平的免疫反应、慢性炎症持续激活、血管内皮损伤等，患者往往需要终身免疫管理。

基因编辑猪的示意图，被修改的基因示例，图片来自Efficient production of multi-modified pigs for xenotransplantation by ‘combineering’, gene stacking and gene editing

移植人的器官尚且如此麻烦，猪的器官和人的器官相差更多，必须要做基因编辑，把器官“人源化”、让猪器官更像人器官。
比如在本次猪肺移植测试中，肺脏敲除了3个与免疫识别糖分子相关的猪基因，同时添加了3个编码人类炎症调控蛋白的基因。
在这次的异种移植测试中，研究者最主要的目的之一，就是检测是否会发生超急性排斥，并研究感染动态。为此，研究者保留了患者自身的右肺，并将一只基因编辑猪的左肺移植到患者体内，每日接受免疫抑制治疗，使用了超过六种药物的“重度组合”制剂。
结果显示，患者并未出现超急性排斥，但到移植后24小时的时候，患者体内开始产生促炎分子，有白细胞开始渗入猪肺。胸部影像显示新器官逐渐积液（提示组织损伤）。
到第3天，出现了抗体介导的排斥反应迹象。这表明基因编辑的猪肺仍然需要进一步改造、以更加接近人类。
利用脑死亡患者作为测试模型，可以真实记录器官移植的后续生理反应和器官状态，是推动异种移植的关键途径。
有朝一日，我们一定可以做出完全人源化的猪器官，解决全世界对器官需求的大难题。最后，向将遗体贡献给科学研究的行为和个体致敬。

图片来自本文介绍的器官移植测试，Pig-to-human lung xenotransplantation into a brain-dead recipient