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打完疫苗胳膊酸了三天，摸起来还有个小硬块——这疫苗是不是太“猛”了？
如果你有过这样的经历，别担心，这可能不是疫苗在“搞破坏”，而是你的免疫系统正在“搭戏台”。我们都知道，疫苗的作用是训练免疫系统识别病毒，但很少有人知道，这场“训练”的第一站不是血液，也不是脾脏，而是我们脖子、腋下那些不起眼的淋巴结。
就像演唱会需要舞台、灯光、音响才能顺利进行，免疫系统的“练兵”也需要淋巴结里的“基础设施”——基质细胞。这些细胞就像舞台搭建工，负责铺设免疫细胞的“迁徙通道”、释放“导航信号”（趋化因子），还得搭建“抗原展示台”。但问题是：不同的疫苗（比如 mRNA 疫苗、腺病毒载体疫苗、传统蛋白疫苗），会让这些“舞台搭建工”干出不一样的活吗？
之前，科学家们更多关注疫苗如何激活免疫细胞（比如 B 细胞、T 细胞），却很少盯着这些“幕后工作者”——淋巴结基质细胞。而这篇发表在《Science Immunology》的研究，就第一次扒开了这个“幕后故事”：不同 COVID-19 疫苗会让淋巴结基质细胞上演截然不同的 “剧本”，有的快速“布景”，有的“慢工出细活”，甚至还会影响后续免疫反应的 “剧情走向”。
为啥要盯着淋巴结基质细胞？
淋巴结是免疫系统的 “指挥中心”，而基质细胞是这个中心的“基建队”。它们包括淋巴管内皮细胞（LECs）、血管内皮细胞（BECs）和成纤维网状细胞（FRCs），负责三件大事：
1. 铺设 “道路”：让免疫细胞（比如 dendritic cells，树突状细胞）能精准移动；
2. 释放 “信号”：用趋化因子给免疫细胞 “导航”；
3. 搭建 “支架”：在免疫反应时支撑淋巴结扩张，还能 “过滤” 淋巴液里的抗原。
但不同疫苗（基因疫苗靠核酸，蛋白疫苗靠直接注射抗原）进入体内后，会不会对这些“基建队”产生不同影响？这直接关系到疫苗的效率和副作用——比如有的疫苗局部反应明显，可能就是基质细胞“加班”导致的。这正是研究团队想弄明白的：不同 COVID-19 疫苗如何“指挥”淋巴结基质细胞，进而影响免疫反应的启动？
实验对象
研究团队给小鼠要么皮下注射（模拟皮肤接种），要么肌肉注射（模拟人类常规接种），然后在不同时间点（2 小时、6 小时、24 小时、30 小时等）“拆解” 引流淋巴结（比如腘淋巴结），用三种“放大镜”观察：
多模态成像：看 S 蛋白在哪里产生，细胞结构有啥变化；
单细胞转录组：“偷听”细胞里的基因在“说什么”（哪些基因被激活）；
功能实验：测试基质细胞的“干活能力”——比如能不能清除抗原、能不能引导免疫细胞移动。
图1：接种基于基因的COVID-19疫苗后，染色淋巴结的基质细胞中存在SARS-CoV-2的S蛋白
不同疫苗，给基质细胞 “改了不同的剧本”
研究团队发现，这四种疫苗就像四个不同的 “导演”，给淋巴结基质细胞安排了完全不同的 “戏份”。
第一幕：基因疫苗让基质细胞 “自己产抗原”，蛋白疫苗只能 “等抗原上门”
打疫苗后，免疫系统首先要 “看到” S 蛋白才能启动反应。但不同疫苗让 S 蛋白出现的方式完全不同：
●mRNA 和腺病毒疫苗（基因疫苗）：直接 “命令” 淋巴结里的基质细胞 “自己生产 S 蛋白”。比如 mRNA 疫苗会转染淋巴管内皮细胞（LECs）—— 尤其是淋巴结被膜下窦的 “地板细胞”（SCS floor LECs），这些细胞 6 小时内就开始合成 S 蛋白，而且 mRNA 疫苗的 “产能” 比腺病毒疫苗更持久（mRNA 疫苗 30 小时还能检测到，腺病毒疫苗则很快消失）。
● 蛋白疫苗（Nuvaxovid）：只能靠注射的 S 蛋白慢慢 “渗” 进淋巴结，所以基质细胞里几乎测不到 S 蛋白。
正如上图所示，mRNA 疫苗（Spikevax、Comirnaty）在 6 小时时，淋巴结的被膜下窦和髓窦里全是 S 蛋白，而腺病毒疫苗（Vaxzevria）虽然也有，但持续时间短，蛋白疫苗则 “存在感极低”。这说明：基因疫苗能让淋巴结 “就地生产抗原”，相当于 “主场作战”，而蛋白疫苗更像 “客场送抗原”，效率和持续性都差一截。
第二幕：基质细胞的 “基因剧本” 被改写，功能大变身
疫苗不仅让基质细胞 “产抗原”，还改写了它们的 “工作手册”（基因表达）。单细胞转录组分析发现，不同疫苗激活的基因完全不同：
● 基因疫苗：强烈激活 “抗病毒基因”（比如干扰素相关基因）和 “抗原处理基因”（比如 Tap1、Tapbp）。尤其是腺病毒疫苗，还会让基质细胞高表达 PD-L1——一种调节免疫反应的 “刹车蛋白”，可能是为了避免免疫反应太 “亢奋”。
● 蛋白疫苗：更倾向于激活“炎症相关基因”，但对抗病毒基因影响很小。
这些基因变化直接导致基质细胞的 “干活方式” 大变，包括：
1. 抗原清除能力：mRNA 疫苗让 LECs 的 “清道夫受体”（比如 MARCO、MRC1）表达下降 50% 以上，就像 “垃圾清洁工” 集体下班，导致淋巴结里的抗原清除变慢（图 4 显示，mRNA 疫苗接种后，淋巴结对葡聚糖的清除能力下降 60%-93%）。这其实是好事——抗原在淋巴结里待得久一点，能让更多免疫细胞 “看到”。
2. “导航系统” 失灵：所有疫苗都会让淋巴管内皮细胞的 ACKR4 蛋白减少。ACKR4 是 “趋化因子导航仪”，负责维持 CCL21 的梯度（免疫细胞的 “指南针”）。它一减少，免疫细胞的 “导航” 就乱了，但有趣的是，树突状细胞（DCs）似乎找到了 “备用路线”，迁移不受影响。
图2：Nuvaxovid诱导的嗜酸性粒细胞浸润调节淋巴结间质
第三幕：蛋白疫苗召唤 “特殊嘉宾”——嗜酸性粒细胞
最戏剧化的差异出现在蛋白疫苗（Nuvaxovid）组：接种后 6 小时，淋巴结里突然涌进大量嗜酸性粒细胞（一种免疫细胞，平时和过敏相关）。这些细胞不是从血管或淋巴管进来的，而是“钻”过淋巴结的被膜，像“空降兵”一样进入髓窦区域。
为啥会这样？原来蛋白疫苗让基质细胞大量分泌 CCL11（嗜酸性粒细胞的“邀请函”），还让淋巴管内皮细胞表达P-选择素（“黏合剂”），专门 “抓” 嗜酸性粒细胞。这些嗜酸性粒细胞来了之后，还会“改造舞台”——让淋巴结被膜变厚，胶原蛋白结构变松散（图2）。当研究人员用抗体“赶走”嗜酸性粒细胞后，这些结构变化居然逆转了，说明嗜酸性粒细胞是蛋白疫苗引发淋巴结结构改变的 “主力”。
小结
综上，本研究通过多模态生物成像和单细胞转录组学等前沿技术揭示了COVID-19疫苗对淋巴结基质细胞的早期影响。研究结果表明，mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗能特异性地转染淋巴结基质细胞从而诱导S蛋白的表达并引发转录组重编程，这些变化不仅会影响淋巴结的抗原清除和趋化因子梯度形成，还可能通过改变基质细胞的微环境来增强免疫反应。
总之，这些看似复杂的 “操作”，本质上都是为了一个目标：让你的免疫系统在真病毒来袭时，能喊出那句底气十足的 “我熟”！
参考文献：
RUTH FAIR-MÄKELÄ,PINJA THORÉN,JONI NÄSIAHO, et al. COVID-19 vaccine type controls stromal reprogramming in draining lymph nodes, Science Immunology (2025). DOI:10.1126/sciimmunol.adr6787 | 
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发表于 2025-8-22 19:59
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