5.37亿糖尿病人等来的希望：干细胞外泌体真能逆转糖尿病？

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糖尿病的新曙光
当全球5.37亿糖尿病患者还在与胰岛素针头为伴时，直径仅头发丝千分之一的纳米囊泡正在掀起一场革命！这种来自人体天然细胞的智慧载体，不仅能再生胰岛、逆转胰岛素抵抗，更可能永久改写糖尿病史……


在当今医学领域，糖尿病一直是全球关注的焦点。作为一种复杂的代谢性疾病，糖尿病不仅影响患者的生活质量，还可能引发一系列严重的并发症。


传统的方法虽然在一定程度上缓解了症状，但始终无法从根本上解决问题。然而，随着再生医学的飞速发展，间充质干细胞（MSC）及其衍生的外泌体（Exosomes）为糖尿病带来了新的希望。

今年发表在biomimetics上的一篇高质量综述《间充质干细胞外泌体是一种非常有潜力的糖尿病缓解方案》， 深入探讨这一前沿领域，看看MSC外泌体如何成为糖尿病的新曙光。


01

MSC外泌体与糖尿病

糖尿病是一种以持续高血糖为特征的代谢性疾病，全球约有5.37亿成年人受到影响，占成年人总人数的10.5%。
糖尿病主要分为1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。其中T1DM是由于自身免疫反应破坏胰岛β细胞导致胰岛素分泌缺失；而T2DM则以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍为特征。
2型糖尿病是糖尿病的主要类型，占总患者的90%。
尽管目前有多种缓解方法，如口服降糖药、胰岛素注射、干细胞和胰腺移植等，但这些方法都存在一定的局限性。


例如，胰岛素注射只能暂时缓解症状，而干细胞和胰腺移植则面临着供体短缺、免疫排斥等问题。因此，寻找一种能够从根本上解决糖尿病问题的新疗法，一直是科学家们的研究方向。


间充质干细胞广泛存在于骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘等多种组织中。MSC具有强大的免疫调节和组织修复能力。在糖尿病缓解方案中，MSC通过分泌多种生物活性分子，如细胞因子、趋化因子和生长因子等发挥其作用。


而MSC也面临着一些挑战。例如，MSC的存活率较低，且在高血糖和炎症环境中功能受限。此外，MSC还可能引发免疫反应，导致缓解效果不稳定。


我们曾以为干细胞是救世主，直到发现它们在糖尿病患者体内存活率不足5%！
因此，科学家们开始寻找一种能够替代MSC的新型疗法，而MSC衍生的外泌体（Exosomes）逐渐进入人们的视野。
02

MSC

外泌体缓解糖尿病的潜力

1型糖尿病
在1型糖尿病中，胰岛β细胞被自身免疫反应破坏，导致胰岛素分泌缺失。MSC外泌体通过调节免疫反应和促进β细胞再生改善1型糖尿病症状。


1. 免疫调节研究表明，脂肪组织来源的MSC外泌体（AD-MSC-ex）能够显著降低促炎细胞因子（如IFN-γ和IL-17）的水平，同时增加抗炎细胞因子（如IL-4、IL-10和TGF-β）的水平。这种细胞因子的变化与CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）的增加有关，可能是通过MSC外泌体诱导的单核细胞增殖和M2型巨噬细胞极化介导的。


所以，MSC外泌体通过调节炎症因子平衡保护胰岛结构完整性，从而实现缓解I型糖尿病症状。


细胞因子的变化也与CD25+Foxp3+调节性T细胞（Treg）的增加有关，可能是通过MSC外泌体诱导的单核细胞增殖和M2型巨噬细胞极化介导的。外泌体选择性抑制致病性T细胞（Th1/Th17），但不依赖传统免疫耐受途径（如Treg）。这样可以避免过度免疫抑制导致的感染风险。

A. 脂肪MSC外泌体对T1DM大鼠模型的缓解效果。脂肪MSC外泌体对STZ诱导的T1DM大鼠模型的缓解效果。外泌体恢复胰岛结构（红圈），胰岛素（棕染）阳性率升3.2倍。外泌体组的胰岛损伤得到显著改善，胰岛素染色呈阳性，表明β细胞功能恢复。同时，外泌体组的IL-4、IL-10和TGF-β水平增加，而IFN-γ和IL-17水平降低，显示出免疫调节效果。此外，骨髓MSC外泌体能够将树突状细胞转化为分泌IL-10的调节性树突状细胞，抑制自身反应性T细胞的激活。这种转化通过增加免疫抑制分子（如IL-6、TGF-β、IL-10和PEG2）的表达，减少促炎细胞因子（如IL-17和IFN-γ）的分泌来实现。B. BM-MSC-ex对树突状细胞的影响。骨髓MSC外泌体能够将树突状细胞转化为分泌IL-10的调节性树突状细胞，抑制自身反应性T细胞的激活。这种转化通过增加免疫抑制分子（如IL-6、TGF-β、IL-10和PEG2）的表达，减少促炎细胞因子（如IL-17和IFN-γ）的分泌来实现。


2. β细胞再生
MSC外泌体不仅能够调节免疫反应，还能促进β细胞的再生。例如，脐带MSC外泌体在STZ诱导的糖尿病小鼠中显示出显著的缓解效果。这些外泌体能够限制胰腺组织损伤，促进再生，并增强胰岛素的产生。


MSC外泌体通过促进β细胞的再生和增强胰岛素的合成，显著改善了T1DM小鼠的糖尿病症状。

C. 脐带MSC外泌体对T1DM小鼠的缓解效果。组织病理学分析显示，经脐带MSC外泌体处理的T1DM小鼠的胰岛结构得到显著改善，细胞数量增加。与PBS处理的对照组相比，脐带MSC外泌体处理组的胰岛素含量增加，与胰岛素信号和组织再生相关的基因（如胰蛋白酶）表达上调（数据请查看原文）。


外泌体在T1DM中调节自身免疫反应的分子机制

• 外泌体诱导巨噬细胞向M2型极化。
  
• 增加Treg细胞抑制Th1/Th17活性。
  
• 降低IL-1β、IFN-γ等炎性因子。
  

通过上述3种效应，调节自身免疫反应，从而阻断自身免疫攻击，实现症状缓解。

外泌体在1型糖尿病中调节自身免疫反应的分子机制。MSC外泌体作用于巨噬细胞和树突状细胞，增加调节性T细胞（Treg）的活性，并抑制Th1和Th17细胞的活性。最终，MSC外泌体抑制Th1和Th17释放的促炎细胞因子。这可以防止由于自身免疫反应导致的β细胞凋亡。Th1/Th17 = 1型辅助性T细胞/17型辅助性T细胞；IL = 白细胞介素；TGF = 转化生长因子；IFN = 干扰素。

2型糖尿病
在2型糖尿病（T2DM）中，胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是主要特征。MSC外泌体通过改善胰岛素抵抗和减轻慢性炎症改善2型糖尿病症状。


1. 改善胰岛素抵抗
研究表明，脐带MSC外泌体能够激活胰岛素信号通路中的关键蛋白（如IRS-1和AKT），增加葡萄糖转运蛋白GLUT4的表达，从而改善胰岛素抵抗。在高脂饮食（HFD）/STZ诱导的T2DM小鼠中，外泌体处理能够显著降低血糖水平，并促进骨骼肌和肝细胞中的葡萄糖摄取。

A. 脐带MSC外泌体对T2DM小鼠的缓解效果。外泌体处理的T2DM小鼠显示出胰岛素信号标志物的表达增加，如IRS-1和AKT，以及GLUT4的表达增加，表明胰岛素抵抗得到改善。此外，外泌体还能够通过增加GSK3β、糖原合成酶和丙酮酸激酶的表达，调节糖代谢。这些变化有助于改善胰岛素抵抗，减轻T2DM的症状。B. 脐带MSC外泌体对脂肪细胞胰岛素抵抗的影响。外泌体处理的脂肪细胞显示出脂肪素和IRS-1的表达增加，而瘦素表达减少，表明胰岛素抵抗得到改善。


2. 减轻慢性炎症
慢性炎症是T2DM的一个重要特征，特别是在脂肪组织中。研究表明，脂肪MSC外泌体能够通过诱导M1型巨噬细胞向M2型极化，减少炎症因子的分泌，减轻脂肪组织的炎症。

C. 脂肪MSC外泌体对肥胖诱导小鼠的症状缓解效果。外泌体处理的肥胖诱导小鼠显示出M1型标志物（如TNF-α、IL-12和IL-6）的表达减少，而M2型标志物（如Arg-1）的表达增加，表明炎症得到减轻。


3. β细胞保护，抑制凋亡
在2型糖尿病中，慢性高血糖会增加胰岛β细胞的代谢压力，可能导致缺氧环境并引发β细胞凋亡。为了增强β细胞的存活和功能，研究者们探索了MSC外泌体的应用。在缺氧条件下，MSC会释放大量外泌体，这些外泌体已被证明可以改善β细胞的存活和再生。

E. 脐带MSC外泌体对缺氧条件下β细胞的保护作用。外泌体处理的β细胞在缺氧条件下显示出细胞凋亡率降低，内质网应激相关蛋白（如eIF2α、CHOP和GRP78）的表达减少。

外泌体缓解T2DM症状的分子机制

• 逆转胰岛素抵抗 (肌肉细胞胰岛素敏感化)
  

MSC外泌体作用于肌细胞，增加胰岛素信号通路关键蛋白p-IRS1和p-AKT的表达，促进GLUT4转位。同时下调TNF-α，改善细胞胰岛素抵抗。IRS=胰岛素受体底物；AKT=蛋白激酶B；GLUT=葡萄糖转运蛋白；蓝箭头=外泌体信号转导过程；黑箭头=胰岛素信号转导过程。

• 改善慢性炎症 (脂肪组织炎症调控)
  

BM-MSC外泌体诱导脂肪细胞胰岛素抵抗。外泌体中的p-STAT3作用于白色脂肪组织（WAT），将M1型巨噬细胞转化为Arg-1高表达的M2型亚型。抗炎细胞因子从Arg-1high M2巨噬细胞亚型释放，抑制WAT炎症并改善胰岛素抵抗。外泌体同时作用于白色脂肪细胞，增加SIRT-1和脂联素表达，降低瘦素表达，改善胰岛素抵抗。STAT=信号转导与转录激活因子；WAT=白色脂肪组织；蓝箭头=外泌体信号转导过程；红色箭头：衰老BM-MSC外泌体中miR-29b-3p诱导胰岛素抵抗；绿色箭头：抗炎细胞因子信号转导过程；黑色箭头：胰岛素信号转导过程。

• 抑制β细胞凋亡
  

脐带MSC外泌体在缺氧环境下对β细胞的保护作用。脐带MSC外泌体中含有miR-21，通过抑制由持续高血糖引起的缺氧环境下β细胞中的内质网应激相关蛋白（如eIF2α、CHOP和GRP78），抑制β细胞凋亡。ER：内质网；蓝色箭头：外泌体中涉及miR-21的信号转导途径；黑色箭头： 高血糖诱导的凋亡信号转导过程。

03

展望

T2DM的高占比凸显了胰岛素抵抗管理的紧迫性，而T1DM虽小众但需求创新疗法。外泌体作为新兴工具，对两者均有转化潜力，但需结合疾病特点优化策略。如T2DM侧重代谢调控，T1DM聚焦免疫修复。


基于MSC外泌体在缓解糖尿病症状上的潜力，我相信其在后续的临床应用种中具有广阔的前景。


与传统方法相比，MSC外泌体具有低免疫原性、稳定性高、易于储存和运输等优点。


此外，MSC外泌体可以通过表面修饰实现靶向递送，提高效果。这些特性使得MSC外泌体成为一种理想的无细胞方案。


在未来的糖尿病应对方案中，MSC外泌体通过调节免疫反应、保护β细胞和改善胰岛素抵抗，可以为糖尿病患者带来新的希望。

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参考资料
1. The Potential of Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes to Treat Diabetes Mellitus.

voo

啥时候临床？

hnn

啥时候能临床使用？

voo

华西，齐鲁，协和，等一流医院都在临床试验，很快就会出指导书，快的话2年，希望就在眼前。

dsfgdsg

干细胞贵不贵

—じ☆ve人生—

从来只打雷不下雨

—じ☆ve人生—

希望就在眼前，还是要好好控制血糖，期待迎来胜利号角！

mulunbo

内容看的不太懂，但我希望尽快落地。

咖啡豆

50年后吧

—じ☆ve人生—

我多年糖尿病人、都靠胰岛素保命、打针时不知那个位置还可以打、总希望医学界的专家给我们病人带来福音