基因数据“开源”，谁来主导这场利益分配？

颠颠

奶牛“D”生活在新西兰的一家奶牛场。它看起来和牧场里常见的、为产奶而饲养的黑白花纹的奶牛毫无二致——除了一点：研究人员在它身上安装了一个人工瘘管——这个洞口，直通奶牛“浴缸”般的胃，让科学家得以接触其中定植的微生物。然而，正是接下来发生的事，为人们切入一场关于基因数据使用的全球大辩论，凿开了“舷窗”。

▷ 新西兰一家农场里的奶牛D（也叫黛西）。2009年，Samantha Noel从这头奶牛的胃里分离出一种细菌菌株。该细菌的基因组被测序并上传到公共数据库，最终引起了一家生物技术公司的关注。图片：Courtesy of Bill Kelly

奶牛D与CRISPR技术


2009年春天，时任新西兰北帕默斯顿市梅西大学（Massey University）的博士研究员Samantha Noel，从奶牛D的瘤胃中分离出了一株拉克诺螺旋菌科（Lachnospiraceae）细菌，后来被命名为“ND2006”。


另一个遗传学家团队对该微生物的全基因组进行了测序，并将这些数据上传至美国国家卫生研究院（NIH）管理的公共数据库GenBank——如果说基因是“生命之书”，那么这个过程就像是将它的数字副本添加到线上图书馆，按照规定，这些基因序列被赋予了一个新名字：数字序列信息（Digital Sequence Information, DSI）。


后来，一段从奶牛D体内发现的“序列”，引起了世界另一端科学家的注意。该序列包含“CRISPR”，一种很有前景的DNA修饰新工具。Editas Medicine公司（一家总部位于美国马萨诸塞州的专注于基因编辑技术商业转化的医疗公司），基于这些数据构建了自己的技术平台，并获得了一系列专利许可——值得注意的是，所有这些专利都无需与奶牛或其微生物直接接触。


Editas随后开发了一种实验性疗法，将一种经过修饰的CRISPR相关分子注射到患者的眼球中，以治疗一种常见的遗传性失明。Editas宣称这是“全球首个在人体中实施的此类基因治疗”。该研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，但全文几乎没有提及任何基因序列数据，更不用说其来源了。


在其他相关产品中，包括一种名为“Lb ND2006”的商业合成酶（售价高达每5毫克8,695美元），这些基因序列的来源同样未被提及。当笔者第一次联系Noel（她现在是丹麦奥胡斯大学动物与兽医学系的副教授）时，她回复说完全不知情：“以前从来没有人就CRISPR问题联系过我。”

▷ 从奶牛D身上分离出的拉克诺螺旋菌科（Lachnospiraceae）细菌的显微镜图像。该细菌的DNA序列后来被开发成CRISPR技术、一种治疗失明的实验性疗法以及一种商业合成酶。图片：Courtesy of Samantha Noel


CRISPR的例子，既展示了现代生物技术是如何通过探索生物多样性得以实现的，也揭示了计算技术在生物学中的基础性作用——科学家借助算法和搜索工具在数字化数据库中“掘金”，并利用这些数据为人工智能模型“供能”，例如获得诺贝尔奖可以用于预测蛋白质的三维结构的AlphaFold2。前化学工程师、现任埃默里大学法学教授Margo Bagley说道，“遗传数据触手可及，只需访问数据库即可。”


但这些数据仍然来自生物体，这些生物体来自某个具体的地方。在政治和政策因素的影响下，DSI的使用问题正变得扑朔迷离。


问题并不在于“谁拥有生物体？”，这个问题已被联合国条约《生物多样性公约》解决，他们达成了一项协议，即“各国拥有其境内发现的遗传资源”。相比起来，DSI的问题更关乎于“使用与滥用之间的细微差别”——


人类应该如何共享全球的基因数据，既要确保资源的可获取性，又要确保公平地分享任何利润？


在自然界中搜寻有价值的新产品，被一些人称为“生物勘探”（Bioprospecting）。而在另一些人的视域中，这则是一种“寄生模式”，他们主张：不支付使用费用，便想从生物多样性中牟利，就等同于私采矿藏而不向当地人付一分钱，是一种盗窃。甚至，还为此诞生了一个贬义词“生物剽窃”（Biopiracy）。


无论观点如何不同，有一点是明确的：现有的法律框架并非为数字时代而设计。尽管国际谈判代表多年来反复拉锯，但他们最终达成的共识依然将DSI的使用规则置于法律的灰色地带。而正如Bagley所警示的：


“当法律模糊不清时，人们往往会试图回避争议，但这对整个社会来说未必是好事，因为尚未被分析的生物多样性资源为数众多，而这些资源中可能蕴藏着治愈疾病等的关键。因此，我们希望找到一种合理、公正地获取这些生物多样性资源的方式，让所有人都能低成本地获取这些资源，并从中受益。”


因此，尽管DSI已被常规使用，但参与国际谈判的各方仍未找到公平公正的交换方式。抛开技术细节不谈，让一切变得复杂的另一个关键因素源于背后的历史阴影：殖民时代的强权曾以剥削的方式获取资源。在某些人看来，这是一场追求科学知识的利他之举；但在另一些人眼中，这却延续着无节制的贪婪。

DSI监管的历史演进


1948年，William W. Conle牧师前往印度尼西亚执行一项任务，为美国制药公司礼来（Eli Lilly）采集样本。Conle和他的同事最终寄回了一小瓶土壤，里面含有用于研发抗生素万古霉素的细菌。据一份资料称，该公司向基督教宣教联合会（Christian and Missionary Alliance）捐赠了1000美元，而该药物每年可以创造近4亿美元的收入。


类似的，在美国常用于新生儿眼部的抗生素红霉素，也有着一段争议的背景故事：菲律宾坚称，该药物源自从该国以虚假借口采集的样本。在过去的一个世纪里，类似“未经许可即商业化”的事件屡见不鲜：

• 美国化工企业W.R. Grace试图为印度和尼泊尔的传统生物农药印楝树申请专利；
  
  
  
• 英国公司Phytopharm和跨国公司联合利华（Unilever）销售的一款膳食补充剂，原料来自植物胡迪亚（Hoodia），而这种植物长期被南非的卡拉哈里部落使用来抑制饥饿感；
  
  
  
• 百时美施贵宝（BMS）经销的一款降压药卡托普利（Captopril），则提取自巴西蝰蛇的毒液。
  
  
  

▷Hoodia 是一种原产于非洲南部卡拉哈里沙漠的多肉植物，因其具有抑制食欲的特性而闻名,其主要活性成分为P57。图源：exoticseedemporium


在1992年之前，生物勘探基本上不受监管。那一年，《生物多样性公约》（the Biodiversity Convention，CBD）在里约热内卢召开的“联合国环境与发展大会”上签署。


以此基础的《名古屋议定书》（the Nagoya Protocol），又提出了“获取与惠益分享”（ABS）机制，涵盖所有植物、微生物和动物材料（不包括人类遗传物质）。运作模式大致可以类比为采矿许可证：研究人员需从资源提供者那里获取许可，并同意在从中提取得到有价值的物质时分享利润。值得注意的是，美国是唯一一个尚未签署该协议的联合国成员国。


在《名古屋议定书》的商议期间，谈判代表曾于2002年制定出一套不具约束力的惠益分享指导方针，并试图协助各国建立相应协议。但据来自布鲁塞尔的生命科学律师Bart Van Vooren所言，“并没有人真正实施了这些指导方针。他们因此推进了《名古屋议定书》的谈判”。在Vooren看来，高昂的执行成本最终破坏了惠益分享的初衷。“由于合规成本高昂，真正获得许可的人寥寥无几，这非常艰难。”

▷《名古屋议定书》是《生物多样性公约》的补充协议，于2010年10月在日本名古屋通过，旨在确保遗传资源的获取与利用过程中的利益公平分享。其主要内容包括主权权利、事先知情同意（PIC）和利益分享（MAT）。该议定书于2014年10月12日正式生效，为保护生物多样性、促进可持续发展提供了重要法律框架。


而今，基因测序技术的进步，催生了一个数字漏洞：研究人员无需派遣特使去另一个国家采集土壤，只需浏览网上自由发布的遗传信息，就能找到他们想要的信息，之后就是在实验室中合成相应的基因材料——无需护照或许可证。


一些人认为，DSI属于名古屋议定书的范畴，而“遗传资源”的定义包括实物样本和其数字形式。另一些人则认为，数字副本是无形的，因当被排除在外。2016年谈判重启时，讨论一开始便陷入僵局。一组研究人员在联名信中写道，如果将DSI纳入现有的议定书，将会妨碍科学家的研究。据出席会议的消息人士透露，双方常常相互抨击，一位代表甚至将非法共享遗传信息比作“儿童性虐待图像的传播”。

▷联名信截取片段：“我们最重要的观点需要重申：序列数据不是遗传物质，也不是遗传资源。GGBN（全球基因组生物多样性网络）及其成员区分我们所保存并向科学界开放的遗传物质和描述这些物质的数据。我们指出，有必要在这些概念与定义之间进行明确区分。我们也质疑，将对非商业用途的序列数据的简单比对视为“利用”的观点；此外，我们担心将DSI纳入名古屋议定书的适用范围将会对全球关键科学研究造成严重限制，使数据无法被获取。”


尽管DSI已成被常规使用，但国际谈判各方仍未找到公平公正的交换方式。


2024年中，在蒙特利尔的一次会议上，关于DSI的国际谈判终于取得突破。据致力于粮食安全研究的全球合作组织CGIAR的Michael Halewood称，会上“所有参与人员都得到了教育，并对DSI的含义及其使用方式有了更深入的理解。”


在有了更清晰的定义后，谈判人员提出了设立强制性基金的想法：各国将要求使用DSI的公司缴纳费用。但这项提议并未得到所有人的认可。会后，国际制药商协会联合会（IFMA）发表 声明称，他们对这一制度“缺乏明确规则”感到严重担忧，并表示这种不明确“将不利于创新”。


2024年10月，在哥伦比亚卡利举行的峰会上，与会代表同意设立一个“自愿”基金。该协议规定，从生物多样性中获利的企业，如制药和生物技术公司，应将其利润的1%（或收入的0.1%）捐献给新成立的卡利基金（Calí fund），该基金每年可筹集约10亿美元用于生物多样性保护；公共机构则不受此限制，如果它们使用DSI开发产品，则需贡献尚未定义的非货币性收益。


一些人认为这是一项不算完美的妥协，而另一些与会者则对谈判结果公然表示不满。例如，在已发表的报道中，斯里兰卡环保活动家Sajeewa Chamikara将该协议称为“数字殖民主义”和“合法抢劫”。

DSI监管的实施困境


DSI的这些问题，是不是大多只是“假想之忧”？有人说是，有人说不是。虽有实体生物剽窃的经典案例在前，但数字生物剽窃案例却很难找到明确的。正如Halewood所说：“不是说‘我从上传到网上的单个基因组中发现了某段黄金基因序列——哦，我就成了生物窃贼’。事情从来都不是那么简单。”


即使是“新西兰的奶牛D”案例也并非一目了然，而这正是关键所在。专家们观点纷纭，但许多人都认为，这凸显了制定任何此类政策的复杂性和重要性。


对于一些观察者来说，CRISPR似乎是一个完美的例子，因为这些工具使研究人员能够修改世界各地发现的基因序列。但是，开发新的CRISPR工具，通常涉及许多序列和基因切割酶的比较，以及对序列的合成修饰。由此产生的专利有很多来源。这个过程不是从一个国家的基因“井”里偷东西，而是从一个集体的基因“池”里汲取。

▷设计mRNA疫苗的简化过程。该专利利用了公开可用的DSI，并引用了来自多个国家的几种不同呼吸道病毒的176个基因序列，包括沙特阿拉伯、英国、阿联酋、约旦、法国、美国、卡塔尔、泰国、阿曼和中国。此外，该专利公开了96个新序列，这些序列与专利一起提交给了公共DSI数据库。一些与现有的公开序列相似或相同，另一些代表已经在专利文献中引用的序列的工程化或修饰版本。许多被简单地称为“人工序列”，因此没有可以追踪的来源国。图片：Dr Andrew Hufton


2024年，为《生物多样性公约》谈判提供咨询而成立的非正式科学家团体“DSI科学网络”撰写了一份案例研究，探讨了另一个例子：首批新冠肺炎疫苗。这些疫苗之所以能迅速研发出来，正是因为科学家可以获取SARS-CoV-2及其相关呼吸道病毒的数字序列信息。研究人员在线发布序列数据后的几天内，制药公司Moderna的科学家就在实验室中合成了病毒拷贝。该公司最终为疫苗申请了专利，尽管这些专利来自多个来源，涉及来自多个国家的176个基因株。


该案例研究指出，“任何单一的基因序列都不是研发工作的关键”。因此，使用DSI本身并不存在问题——DSI的应用过程远比单一序列的下载和使用复杂得多，需要进行多步骤分析并整合多种材料。该研究得出结论，疫苗研发过程中使用任何一个国家的任何序列，都不存在相关义务约束，涉及的“利益”也微乎其微。


Bagley认为，这种利用DSI作为规避手段的做法，并非只是理论假设。2014年埃博拉（Ebola）疫情爆发后，纽约制药公司再生元（Regeneron）的研究人员，使用分离自一位西非几内亚幸存患者体内的毒株研发了疫苗。这份毒株由伯恩哈德·诺希特（Bernhard Nocht）热带医学研究所提供，该研究所本该要求其在使用埃博拉病毒的实体副本时签署许可协议，但却将其序列上传到公共数据库——基本上没有任何附加条件。就这样，再生元公司没有法律义务向患者或病毒原发国支付补偿费用（况且，几内亚本国也没有相关法条），该公司赚了数亿美元，而几内亚却一无所获。

▷几内亚恩泽雷科雷医院的埃博拉疫苗接种 CAROL VALADE/AFP via Getty Images


但是埃博拉和新冠肺炎的例子涉及病原体，一些人认为，这些病原体不受名古屋议定书的约束，应隶属单独的监管制度。


此外，即便只涉及一个基因序列，其使用也可能因牵涉多个联合国框架下的协议而变得复杂。例如，《公海条约》（High Seas Treaty）涉及国家管辖范围之外的生物多样性，所谓的《植物条约》（Plant Treaty）则规定了粮食作物种子的使用方式。


法律观察人士称，这些规则如同“千层面”一样叠加，造成合规上的巨大挑战。正如布鲁塞尔律师Van Vooren所言：“公司并不是不想付钱。但如果同时存在病原体管理机制、多边DSI管理机制，还有国家层面的《名古屋议定书》、《公海条约》、《植物条约》等管理机制，那就会把事情搞得一团糟——仅一种产品可能就要面临五套制度的监管。”


关于新设立的卡利基金在执行层面仍有诸多细节问题尚未明确。在一封电子邮件中，莱布尼茨研究所（DSMZ）科学政策部门负责人、DSI科学网络志愿成员、 微生物学家Amber Hartman Scholz列举了几个问题：“该机制的治理和/或监督机制大多尚未确定。首笔付款何时开始？谁将担任领导？哪些算作非货币性收益？我们将如何追踪这些收益？”


尽管谈判最终达成了一项共识性决议，但该协议在一个最重要的方面不够明确——使用DSI的法律确定性。

另一种解决方案


2019年，英国生物医学工程师Oliver Vince前往冰岛。他的团队将设备拖到位于欧洲最大冰盖瓦特纳冰川北缘的一个营地。研究人员在这片世外之地，利用便携式设备，采集此前未描述过的微生物样本并进行DNA测序。

▷Basecamp Research 团队成员在冰岛。2019 年，Oliver Vince 和他的团队在冰上采集样本，并使用便携式设备对此前未描述的微生物进行 DNA 测序。这次旅行为 Vince 后来共同创立 Basecamp 奠定了基础。图片：Basecamp Research


这次探索为Basecamp Research公司的成立奠定了基础。这家公司由Vince在伦敦共同创立，迄今已筹集超过8500万美元资金，致力于打造全球最大的基因数据库。既然他们的研究人员在偏远的冰原营地都能收集数据并上传到庞大的数据库，那么理论上世界各地的人也能做到。用户可以将基因序列发送到Basecamp，Basecamp使用人工智能模型处理大量生物数据；公司和其他非商业用户可以利用这些数据来设计药物、疗法等等。如果公司盈利，原始序列的来源国将获得分成。


Vince认为，这种模式为DSI带来了“法律确定性”，解决了目前围绕DSI的许多现实和操作难题。他说，公共数据库的使用方法类似于早期获取人类细胞系的混乱局面。“在人类遗传学研究的早期，那简直是‘西部大开荒’，当时有很多大型的开放公共数据库，大家就这么随意从中提取，尤其是商业用户。后来显然出台了大量规定。现在，想要共享数据已不可能绕过许可、同意、利益回馈协议，以及一整套围绕其制定以确保过程合理的流程。”他表示，卡利基金的DSI协议，也传递出生物多样性数据同样的趋势。


他还指出，目前缺乏针对上传数据的激励机制，而大量数据是整个系统良好运作的前提。他说，“真正走出去和世界各地的人交谈，你会发现有很多人既有兴趣也有能力学习这些技术。他们想要研究生物多样性，也有动力去做，但却缺乏这样做的理由。没有人愿意去支持他们。”

▷哥斯达黎加的Basecamp Research团队。该公司致力于打造全球最大的基因数据库，目前已在包括美国和喀麦隆在内的25个国家拥有合作伙伴。图片：Coldhouse Collective


为此，Basecamp Research 在 25 个国家/地区拥有合作伙伴，包括非营利组织和像加州斯克里普斯海洋研究所（The Scripps Institution of Oceanography）这样的学术机构。作为交换，数据提供方可以获得其他有潜力的申请项目的数据，以用于生物多样性监测。他表示，由于在可追溯性和法律清晰度方面达成了严格的协议，没有人反对进行利益回馈。


该公司的重点合作伙伴之一是David Liu的实验室。Liu是麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT)旗下默金转化医疗技术研究所（Merkin Institute for Transformative Technologies in Healthcare）的主任，也是Editas Medicine的联合创始人。


已公开的文献信息显示，Editas某项产品的基础最初是在一个公共数据库中发现的，其中包括在奶牛D体内发现的微生物。从奶牛D到Editas的学术发现，并非一步登天。相反，它涉及许多逐步推进的成果，人们难以精准评估一个基因序列片段、一个生物体，或是研究人员探入瘤胃中的那双手的价值。


此外，正如DSI科学网络志愿者成员Andrew Hufton所描述的，专利覆盖DSI在“特定应用领域”的使用。与实体世界中的开采会耗尽资源不同，在计算生物学中进行数据挖掘并不会阻止其他人前来使用相同的基因序列。而在利用奶牛D微生物中发现的CRISPR基因一事上，Hufton表示，Editas的专利并没有阻止其他人在相同或非常相似的基因序列中挖掘商机，且这些基因序列几乎100%会用于其他地方。“当你为剪刀申请专利时，你并没有阻止其他人使用锋利的刀刃。”


从这个角度来看，从奶牛到CRISPR的技术路径似乎是DSI应用的完美范例。西方科学界普遍将数据的共享合作视为一种平常的、以追求知识为目的的利他行为；但在其他人看来，这背后潜藏着资源被剥削的可能性。


“当你为剪刀申请专利时，你并没有阻止其他人使用锋利的刀刃。”


在最近的国际谈判中，已出现呼吁为过去的错误行为承担责任、返还历史欠账的声音。《生物多样性公约》下达成的一系列协议原本旨在推动真正的合作，朝着共同利益的方向前进。但到目前为止，在Halewood看来，工作进程并未达到预期目标，“这一机制一直未能真正运行起来，所以我们不断地重新包装、反复尝试。”他认为，DSI的出现本是一个契机，能跨越各行业的分割，推动一种更广泛、平等的共享机制。然而，尽管最新一轮谈判似乎接近了目标，“我们似乎还是没能真正跨过最后一步”。


Halewood补充道，“也许将来会有公司愿意挺身而出，主动支付分成，但这还得再过几年才知道。

编者后记


刚接触这篇原文时，我完全没料到DSI的争议能写这么长。在我的经验中，它太“理所当然”了。作为分子生物学研究者，我习惯了随时从NCBI数据库上获取DNA序列，我在研究中使用它们，发表它们产物的论文，无需登录，无需授权，毫无阻力。但读完全文，我意识到，DSI的使用，应该像生物伦理一样，被写进每个生物学专业学生的通识课里。哪怕只是告诉他们：你所用的每一个序列，并非凭空而来，它来自某个地方、某个生物、某种协定、某段历史。


在COVID-19期间，GISAID数据库实时更新来自世界各地的新病毒序列，让我一度对“科学无国界”产生信仰。再后来，这些数据被有心之人利用，一些捕风捉影的分析在操纵舆论，阴谋论甚嚣尘上。这种行为虽然技术上来源合法，但严重背离了DSI数据共享的初衷。


更让我警觉的是，前段时间关于美国可能限制中国访问NCBI的传言——如果成为现实，无疑会有很多研究将停滞不前。况且这些数据来源于世界各地，它凭什么说关就关？我不想看到一个国家、一家公司甚至一个政治人物能掌控全球科研的命脉。数据属于人类，而不是某个“服务器所在地”。也有人提出每个国家可以建立自己的数据库，那这样各个数据库又如何交流呢？或许本文最后一段的第三方机构是答案吧。


二代测序发展迅速，测序数据不断增长，如何避免生物信息霸权，又要同时满足学术交流，确保DSI被公平、规范地使用确实迫在眉睫。借助这篇文章，希望每一位科研工作者、每一位读者，每一个置身时代发展洪流中的人都能静下心来，好好思索一番。

1. Pierce, Eric A., et al. "Gene editing for CEP290-associated retinal degeneration." New England Journal of Medicine 390.21 (2024): 1972-1984.
2. https://ir.library.oregonstate.edu/concern/parent/sj139477d/file_sets/sn00b1664
3. https://www.cbd.int/abs/DSI-views/GGBN-DSI.pdf
4. https://dsiscientificnetwork.org/wp-content/uploads/2024/10/DSI-Scientific-Network-Case-Study-1-COVID-19-Using-DSI-to-design-an-mRNA-vaccine-2023.pdf

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天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。
Chen Institute与华山医院、上海市精神卫生中心设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室；与加州理工学院合作成立了加州理工天桥神经科学研究院。
Chen Institute建成了支持脑科学和人工智能领域研究的生态系统，项目遍布欧美、亚洲和大洋洲，包括学术会议和交流、夏校培训、AI驱动科学大奖、科研型临床医生奖励计划、特殊病例社区、中文媒体追问等。

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