中科院研究：男性生殖能力在这两个节点明显减退，尤其肥胖会加速睾丸衰老

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最近，中科院发表在知名期刊《Nature Aging》一项研究，调查了男性睾丸的衰老过程，揭示男性生殖系统同样会受到衰老的影响，并且这种影响比我们想象的更为复杂和深远。

这项由多国研究团队共同完成的大规模单细胞转录组图谱研究，深入剖析了从21岁到69岁共35位健康男性个体的睾丸细胞变化，揭示了男性睾丸在生命周期中的秘密。包含超过21万个单细胞转录组数据的宝贵资源，还运用了强大的机器学习技术，精确预测了不同睾丸细胞类型在衰老过程中的表现。

睾丸衰老的两次冲击：男性睾丸的衰老过程并非线性进行，而是展现出两个明显阶段的衰老。
第一次：30多岁的早期预警
衰老的第一个显著变化，出现在支持性体细胞睾丸周细胞 (TPCs) 30多岁的男性中就已显现。这些细胞表现出最多的差异表达基因，表明它们对衰老有着更高的敏感性和更低的触发阈值。
30多岁男性的TPCs细胞表现出细胞质翻译过程的显著上调，而氧化应激反应和细胞外基质（ECM）相关通路（包括胶原蛋白纤维组织）则呈现下调趋势。
这些分子变化在物理上体现为基底膜厚度的增加，这在30多岁的捐献者中尤为明显，并且胶原蛋白I的定量分析也证实了TPCs在这一年龄段的显著变化。这些发现提示，TPCs可能是睾丸衰老的“启动细胞”，其早期变化为后续更广泛的衰老影响奠定了基础。
第二次：50多岁的功能大调整
进入50多岁后，睾丸的功能性变化变得更为显著，并且影响了更多类型的体细胞。
间质细胞：它们是睾丸中主要的激素分泌细胞。在50多岁时，这些细胞的类固醇代谢和激素合成能力发生改变，这直接影响了睾酮的产生，与男性迟发性性腺功能减退症的某些特征相似。
巨噬细胞：作为免疫细胞，它们在50多岁时表现出免疫反应的改变，DEGs富集于肿瘤坏死因子细胞因子信号传导通路。事实上，整个睾丸的免疫反应随着年龄的增长呈持续上升趋势，这是衰老过程中的一个普遍现象。
支持细胞：这些为生殖细胞提供营养和支持的细胞，在50多岁时DEGs显著增加，其比例也有所减少。它们在营养相关基因（如IGF1R和INSR）和细胞间通讯方面表现出显著变化，这可能进一步影响精子发生过程。

尽管体细胞对衰老表现出更强的早期反应，但生殖细胞并非完全不受影响。精子发生过程虽然贯穿男性一生，但其质量和效率会随着年龄增长而变化。
精原干细胞：研究发现，未分化精原干细胞的数量在50多岁时显著下降，并且它们的细胞周期G2/M期也发生显著变化，表明精原干细胞的增殖能力下降。
分化精原细胞：有趣的是，尽管精原干细胞数量下降，但30多岁时分化精原细胞（UTF1+和cKIT+细胞）的数量显著增加，在50至60多岁时cKIT+细胞数量也显著增加。这可能表明老年睾丸需要通过增加精原细胞的扩增来维持精子生产。
单倍体生殖细胞（圆形和长形精子细胞）：这些细胞的转录组在40多岁或50多岁时发生显著转变。这包括纤毛/鞭毛依赖性细胞运动、精子细胞发育和双链断裂修复等关键通路的改变。

关键基因与精子活力：研究还发现一些对鞭毛发育至关重要的基因（如CARM1, ESR1, QRICH2, SIRT1, CENPJ, FSIP2, TESK1, CEP152, CEP295）在50多岁的精子细胞中表现出动态变化。这支持了随着年龄增长，精子细胞的鞭毛形成和形态发生能力下降，导致异常精子在睾丸中积累，进而可能影响生育能力和精子基因组完整性。研究并未检测到老年男性睾丸中精子细胞数量的显著减少，这表明问题更多在于精子质量而非数量。
除了年龄本身，研究还强调了身体质量指数（BMI）在男性生育力衰老中的重要作用。
BMI与精子生成能力：BMI较高的男性精子细胞数量有所减少，即使他们仍能生育，这表明高BMI可能导致亚生育能力。肥胖可能加速了睾丸的衰老进程。
年龄超过45岁和BMI超过30都是导致亚生育能力的潜在风险因素，特别是当BMI超过40时（肥胖III级），圆形和长形精子细胞的频率显著下降。在40岁或之后，BMI对单倍体生殖细胞频率的影响变得尤为显著，表明BMI与年龄的相互作用更加突出。

研究结果清晰地描绘了体细胞在睾丸衰老中的关键作用，尤其是TPCs作为早期衰老响应的前锋，以及生殖细胞随年龄增长表现出的累积性分子变化。此外，体重（特别是肥胖）被证实与睾丸衰老存在强相关性，甚至可能加速这一进程。这些发现不仅有助于我们更好地理解男性生殖健康，识别男性生育力的最佳时期。
参考文献：Single-cell transcriptomic atlas of the human testis across the reproductive lifespan

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