最新研究发现：基因并不能决定我们的一切，甚至是性别

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摘要
我们一直以为，性别是写在基因里的命运——男孩是XY，女孩是XX，染色体在你出生前就定下了一切。可《Nature》最新研究却发现：如果母鼠在怀孕期间严重缺铁，一部分“基因上是男孩”的胚胎，竟会在体内发生性腺发育反转，发育出卵巢或卵巢-睾丸混合体。
可能朋友听说过一些生物的性别会随着特定的条件被影响，比如温度，但这项研究首次在哺乳动物中证实，哺乳类动物的性别，也可能会受到外界环境因素的影响，比如铁。
研究发现，虽然单纯缺铁本身几乎不引起性腺发育反转，但在低铁+ Kdm3a 杂合’（≈5%）和使用铁螯合剂（≈7%）以及在敲除与铁转运相关的基因（≈18%）等条件下，部分小鼠出现了性腺反转的情况。
<hr/>在之前我听过太多基因决定论的说法，比如我们的性别是由基因决定的，我们的身高，我们的体重，我们是不是聪明，做什么事情有没有天赋，甚至我会不会生什么病，都是由基因决定的。
但我一直在跟所有人强调，基因决定论，是片面的，我们每一个生命，都是由基因和环境双重因素影响造成的。
比如你有一个基因影响了你的生长激素发育，让你不能长高，但只要后天补充生长激素，就一样可以长高，典型的例子就是梅西。
反过来也一样，你有天生长高的基因，但你缺乏运动，营养不良，一样会长不起来。这个更加明显，我们现在青年人一代普遍的身高都比他们的父母更高，难道是就这一代人我们基因就发生什么优化了吗？并不是，只是大家的营养更好了。父母那一代人大部分因为在发育期缺乏充足的营养，导致身高基因没有得以发挥。
所以很多时候，我们都会说，基因+环境，才是影响我们最终的因素，只是在不同的阶段和情况下，他们各自占的比例不同，甚至有时候基因的占比非常高，比如一些单基因遗传病，这种情况下基因占比可能超过了90%。
而这一次被击穿的，是一项我们同样认为基因占比非常高的现象，性别。
在2025年6月发表于《Nature》的研究中，日本科学家发现，哪怕你拥有Y染色体，哪怕你从遗传上是“男孩”，只要母体在怀孕早期严重缺铁，你的胚胎发育过程仍可能直接“掉头”，最终成长为一个发育出卵巢结构的“功能性雌性”[1]。
这是目前为止，最直接地证实“环境-表观遗传-性别决定”关系的哺乳动物实验证据。此前环境-依赖性逆转见于爬行动物的温度依赖型性别决定。
要想理解这个事情，我们还要从哺乳动物胚胎发育的最初时刻说起。
哺乳动物胚胎在早期发育时，都会生成一对“双能性性腺”（bipotential gonads）。
这对性腺既可以分化成睾丸，也可以变成卵巢。
这里的核心因素是，无论是女性的“XX”染色体还是男性的“XY”染色体，我们都共有X染色体的信息，或者换一个说法，就是我们都拥有发育成雌性的潜力。
那什么决定了雄性的基因呢，主要是Y染色体上一个名为 Sry（sex-determining region on Y chromosome） 的关键基因。
比如在小鼠中，Sry基因需要在胚胎第11.5天这个发育窗口被迅速激活。随着这个基因开始高速表达，接下来就会激活转录因子 SOX9，启动睾丸形成，同时抑制雌性通路（WNT4-RSPO1-β-catenin）[2,3]。
但反过来说，即便你有Y染色体，如果Sry这个基因没有被激活，那也不会启动雄性发育，那最终性别会按着雌性发育的方向去走。或者说你的Sry基因激活了，但激活的不彻底，那可能就会形成两性发育，都发育不好的情况。
那是那些因素会影响Sry这个基因的激活呢？Nature这项研究给出了一个回答，铁，Fe²⁺。
研究团队发现，Sry 启动子上的沉默状态与一种表观遗传修饰——H3K9me2（组蛋白赖氨酸9二甲基）高度相关。
要去除这一抑制标记，必须依赖一种叫 KDM3A 的组蛋白去甲基酶，而这种酶的活性是铁依赖的。
KDM3A 是一类典型的 Fe²⁺/α-酮戊二酸依赖性去甲基酶，活性受到细胞内游离二价铁浓度的直接调控[4]。
当母体严重缺铁时，胚胎支持细胞摄入铁能力下降，KDM3A酶活低下，H3K9me2清除失败，Sry 启动子保持沉默 → 雄性程序无法启动 → XY胚胎雌性化。
这是一整条从营养到发育命运的闭环因果链：

母体缺铁 → 胚胎支持细胞缺铁 → KDM3A酶失活 → Sry未表达 → XY胚胎雌性化

那如何通过实验来验证这个机制呢？研究团队做了多种不同条件的实验。

• 缺铁饲料孕鼠模型：使用低铁饲料饲养孕鼠，单纯低铁条件下，XY胚胎基本不会发生性腺反转；这说明只是一定程度的缺铁并不会影响性别的决定过程。
  
• 长期低铁 + Kdm3a 杂合背景：在此条件下约5%的XY胚胎发生性腺雌性化；而相反的，在正常饮食中的小鼠里没有出现性别雌性化的小鼠。
  
• 短期体内给母体注射铁螯合剂（E6.5-E10.5）：铁螯合剂可以跟铁离子结合，造成人为的重度缺铁的状态，在注射后胚胎出现严重缺铁现象，约7%的XY胚胎出现卵巢或卵巢-睾丸混合体；
  
• 支持细胞TfR1基因敲除：（特异性敲掉支持细胞摄铁能力）在胚胎的性腺支持细胞中敲掉Tfrc，即摄铁蛋白，导致Fe²⁺无法进入这些细胞。TfRc-cKO模型中约18%的XY胚胎未能表达Sry，发育为卵巢；
  

研究团队分析发现，缺铁组胚胎Sry启动子区域H3K9me2显著升高，KDM3A酶活下降；外源补铁可部分恢复Sry表达[1]，也就是说铁在这时候，成为了是否启动Sry的关键因素。
这项研究最关键的突破，并不是发现缺铁影响性别，而是它首次在哺乳动物中明确给出了“分子通路 + 表观修饰 + 环境变量”三者之间的闭环逻辑：

• 基因提供蓝图，表观遗传决定是否施工；
  
• 表观遗传调控依赖代谢物，如铁、酶、辅因子等；
  
• 外界环境（如营养摄入）可以通过代谢 → 表观调控 → 基因表达，撬动个体发育路径的根本方向。
  

特别注意：目前仅在小鼠观察到内部性腺层面的转变，尚无外生殖器完全雌性化或人类相关证据。
到底要多严重的缺铁、持续多久，才会导致这一“分化跳轨”？临床尚缺乏参考标准。
在健康人类孕期，除非极度缺铁或铁代谢异常，一般不太可能出现这种极端的性别反转结果
这项研究主要关注的是Fe²⁺对KDM3A活性的影响，是否还有其他代谢物、微量元素参与以及基因通路与“性别决定网络”，尚待探索，毕竟只观察到了部分小鼠的变化，而非全部。
目前人类 DSD（性发育障碍） 病例中约 50% 找不到基因突变，这也不排除可能是母体在孕期缺铁诱发的问题。目前仅为推测，缺乏流行病学或表观遗传学数据支持。

这项研究没有否定基因的作用，而是告诉我们：决定一个人发育为何者的，不是光你拥有什么基因，同时也要看这个基因是否能让它准时启动。
哪怕一个生物拥有Y染色体，因为严重缺铁导致启动失败，就不会成为男孩。但反过来说，如果没有Y染色体的话，怎么补铁也不会把女孩补成男孩，因为 Y-Sry 是雄性分化必需的遗传前提。
这也再次说明基因+环境共同影响了生命的存在形式。而且这套“表观遗传-环境”机制也可能决定我们的生长、免疫、情绪、疾病倾向，甚至思维方式。
参考文献
[1]: Kanai, Y. et al. Maternal iron deficiency causes male-to-female sex reversal in mouse embryos. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-07386-1
[2]: Koopman, P. et al. Male development of chromosomally female mice transgenic for Sry. Nature 351, 117–121 (1991).
[3]: Sekido, R. & Lovell-Badge, R. Sex determination involves synergistic action of SRY and SF1 on a specific Sox9 enhancer. Nature 453, 930–934 (2008).
[4]: Kuroki, S. et al. Epigenetic regulation of mouse Sry gene by the histone demethylase JMJD1A (KDM3A). Nature Communications 4, 2395 (2013).

温馨阁

现在知道为啥叫：钢铁直男。。。缺铁的胚胎直接在娘胎里转职成“窈窕淑女”了。。。

wifai

原来男孩也能被铁饿成女孩，营养比基因还霸道！

com2

谢谢楼主分享！