三百基因位点，为何拼不出一个精神分裂症？

xuye004

约书亚·桑内斯

Joshua Sanes
哈佛大学分子与细胞生物学教授

约书亚·桑内斯在耶鲁大学获得学士学位，并在哈佛大学获得博士学位。他是哈佛大学大脑科学中心的创始主任、美国国家科学院和美国艺术与科学院成员。他在密苏里州圣路易斯的华盛顿大学任教超过20年，然后于2004年回到哈佛大学。他和同事们主要研究突触的形成，并开创了标记和操纵神经元及突触形成的新方法。
在过去20年中，桑内斯及其团队专注于视网膜的研究，包括特定的连接模式如何形成复杂的神经回路，这些回路是视觉感知最初步骤的基础。最近，他们还将研究扩展到对多个物种（包括人类）视网膜细胞类型的全面分类。曾发表学术论文400多篇，并曾获得舒策奖（Schuetze Award）、格鲁伯神经科学奖（Gruber Neuroscience Prize）、考恩奖（Cowan Award）、珀尔-北卡罗来纳大学神经科学奖（Perl-UNC Neuroscience Prize）以及爱德华·M·斯科尔尼克神经科学奖（Edward M. Scolnick Prize in Neuroscience），还被以色列耶路撒冷的希伯来大学授予荣誉博士学位。

前言


当我还是对精神疾病充满好奇的心理学本科生时，曾写过一篇关于精神分裂症的期末论文。当时，我对双胞胎在精神分裂症中的“共病率”尤其感兴趣：如果一对双胞胎里有一人患有精神分裂症，那么另一位也患病的可能性有多大？结果表明，同卵双胞胎（几乎共享全部DNA）患精神分裂症的共病率比异卵双胞胎（仅共享大约一半DNA）高出两倍多，这说明遗传因素在很大程度上决定了该疾病的易感性。


这一结论对当时的主流观点构成了相当大的挑战，主流观点认为童年创伤或糟糕的幼时教育等环境因素会导致精神分裂症。不过，这一结论并非无懈可击，因为同卵双胞胎在成长环境方面也比异卵双胞胎更相似，尤其是当一对异卵双胞胎的性别不同时。但是后来的研究发现，患有精神分裂症的被领养者的直系亲属，患病的可能性比他们的收养亲属高出数倍，这反驳了共享环境是主要致病因素的观点。


对我而言，这项研究是我从心理学转向神经分子生物学的主要动力。对于整个精神健康领域而言，在20世纪最后几十年间，它促使人们开始寻找精神分裂症患者体内发生突变的基因。起初，人们根据当时流行的病因学理论筛选并研究候选基因。然而，我们现在意识到当时的方法并不足以完成这项任务，因此这一筛选过程等于白费力气。


不过自那以后，基因技术取得了进步，DNA测序的成本也大幅下降。随着外显子测序、全基因组测序以及全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）等技术的问世，研究人员已经能够对超过10万名精神分裂症患者以及更多神经发育正常的“对照组”人群进行“基因分型”。


通过这种方式，研究人员已经确定了300多个在精神分裂症患者中更常见的基因位点。现在很明确的是，并不存在所谓的“精神分裂症基因”。少数基因突变确实会显著增加患精神分裂症的风险，但它们仅存在于极少数病例。常见突变基因则携带了双胞胎研究中观察到的大部分遗传信息，而这些突变只是使人们更容易患该疾病，即携带风险基因的人比没有携带的人患精神分裂症的可能性略高（通常大约高1%）。这种模式促成了“多基因风险评分”（polygenic risk score）概念的形成：把基因组中每个变异对风险的贡献加在一起，就能估算出总体易感水平。


精神分裂症缺乏生物标志物和良好的动物模型，而这两者对于揭示其他疾病病因而言一直至关重要。


尽管我们已经取得了丰硕成果，但我认为最终结论仍然是：遗传学尚未像我们所期望的那样揭示关于精神分裂症的致病因素。为什么呢？有几个因素使得研究精神分裂症以及其他精神疾病特别困难。精神分裂症迄今没有可靠的生物标志物，也缺乏良好的动物模型，这两者在研究其他疾病病因的过程中都发挥了至关重要的作用。而且精神分裂症很可能并不是一种单一的疾病，因此当把所有患者放在一起考虑时，仅存在于部分病例中的基因突变可能会被忽视。


然而在这里，我想集中谈两个与遗传学研究相关、或可能在更广泛的精神疾病中也很常见的问题。其中一个涉及少数可能具有“致病性”的基因，另外一个涉及许多对易感性有较小影响的基因。为了说明这一点，我将分别使用汽车和结核病作为隐喻。

▷图源：Antlii 🇺🇦

为什么精神分裂症病因难定？


研究人员已经确定了大约十几个可能导致精神分裂症的基因变异。这些变异并不是严格意义上的致病原因，因为相关变异也存在于部分神经正常的人群中。但是，变异出现的比值比*令人印象深刻，在某些情况下甚至超过10倍。学界曾希望这些基因能揭示某种通路机制，从而为绝大多数没有携带上述任何一种“极为罕见”变异，却患有精神分裂症的患者提供线索。


*odds ratios，即精神分裂症患者中该变异基因出现的频率与在正常人群中出现的频率之比。


基于其他疾病的研究成果，我们有充分的理由保持乐观态度。例如，在肌营养不良症（muscular dystrophies）中存在的大量变异基因会编码形成“肌营养不良蛋白-糖蛋白复合体”（dystrophin-glycoprotein complex）蛋白质，这种复合体对于肌肉纤维膜的抗拉强度至关重要。阿尔茨海默病则提供另一个例证，在罕见的早发性病例中发现的最初三个变异位于淀粉样前体蛋白（APP）及酶复合体的两个组分（PSN1和PSN2）中，该酶用于切割APP蛋白，以生成那些形成斑块的肽。在这两种疾病的案例中，基因鉴定工作都推动了机制研究的突破和治疗方案的开发。


相比之下，精神分裂症中观察到的基因变异并不会形成一个明显的复合体或通路，它们编码的蛋白质参与神经传递、神经元迁移、核转运和泛素化等过程。为什么会出现这样的多样化呢？我认为，这主要是因为精神分裂症在本质上比肌营养不良症或阿尔茨海默病等退行性疾病更为复杂——破坏认知功能的方式远比损伤神经元或肌肉纤维的方式要多。


这里就可以用汽车的例子来类比：假设你发现一辆汽车因为左后轴断裂而无法行驶。下次再遇到故障时，你可能会先检查左后轴，然后可能会检查左后轮胎或右后轴，依此类推。但如果你对汽车的工作原理一无所知，你就不会想到去检查电池、化油器、燃油泵、发电机、变速箱或油箱。如果你只是通过更换车轴来修理所有损坏的汽车，你的成功率将会非常低。从本质上讲，尽管阿尔茨海默病和肌营养不良症很复杂，但相较于精神分裂症，它们更像自行车，而不是汽车。


全基因组关联研究（GWAS）一直受到另一个问题的困扰。从首次研究开始，人们就意识到这种方法发现的基因位点对精神分裂症易感性的影响较小。这就是为什么需要通过数万病例分析及跨人群的严谨复现才能可靠鉴定这些位点。然而，就像超罕见变异（ultra-rare variants）研究的情况一样，学界曾合理设想这些位点可能聚集成可解析机制或可开发疗法的通路。但遗憾的是，到目前为止，这一目标尚未实现。

▷图源： Adrià Voltà

为什么遗传学方法
对精神疾病研究帮助有限？


为什么会失败？也许传染病的遗传学研究能提供了一些线索。事实证明，许多传染病，包括疟疾、麻风、脊髓灰质炎和结核病都具有可遗传的部分。以结核病为例，其遗传率估计值约为0.5，与精神分裂症相近。何以如此？


我们明确知晓结核病（以及麻风病和脊髓灰质炎）的确切病因绝对不是我们基因的改变。其实，结核病与基因联系起来的关键在于：相关基因编码的蛋白质影响微生物受体、免疫应答强度、炎症水平或有效免疫反应能力。换句话说，如果人们暴露于高浓度的结合分枝杆菌中，那么大多数人会患上结核病。如果环境中的结核分枝杆菌的菌体数量很少，几乎没有人会患病。然而，在一般暴露水平下，“易感基因”的突变将显著决定个体是否发病及病情严重程度。


核心在于，除非事先知道结核病是由细菌引起的，否则识别再多的易感基因都不可能帮助你确定病因。事实上，考虑到这些基因中的许多还会影响其他疾病的易感性，你可能会离真相渐行渐远。你会像精神科医生那样感到困惑：为什么这么多不同的疾病会共享相当一部分遗传结构？答案可能是这些基因与跨疾病的共同因素有关，而不是特定疾病的直接病因。


尽管有大量的研究成果，但我认为结论依然不变——遗传学尚未如我们期望的那样揭示精神分裂症的病因。


我们应该得出什么结论呢？我当然不会质疑寻找那些或是导致疾病、或使人体易患疾病、或提供治疗靶点的基因的价值。大量的成功案例已经证明，基因组测序技术将继续作为疾病相关研究的核心手段。另一方面，在脑疾病领域，遗传学方法对于那些细胞出现功能障碍或死亡的疾病（如神经退行性疾病或神经学性疾病）可能更有价值，而对于那些主要表现为神经环路功能失调但缺乏明显细胞病理学改变的疾病（如行为或精神疾病）则价值相对有限。


解开精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、自闭症等疾病的奥秘，可能还需要更多地依赖其他方法。例如，利用人类神经类器官（human neural organoids）探索细胞与分子变化；通过神经影像学（neuroimaging）观测系统级扰动；开发更优生物标志物（biomarkers）并识别特定受累细胞类型。从长远来看，这些新兴方法的研究结果可以与遗传数据相结合，帮助我们理解精神分裂症的发病机制，并为开发有效的治疗方法提供支持。

关于追问nextquestion
关于天桥脑科学研究院
天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）是由陈天桥、雒芊芊夫妇出资10亿美元创建的世界最大私人脑科学研究机构之一，围绕全球化、跨学科和青年科学家三大重点，支持脑科学研究，造福人类。
Chen Institute与华山医院、上海市精神卫生中心设立了应用神经技术前沿实验室、人工智能与精神健康前沿实验室；与加州理工学院合作成立了加州理工天桥神经科学研究院。

yzszh64

感谢楼主分享。