阿尔茨海默病会不会只是因为微生物入侵了大脑…

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近些年，阿尔茨海默病等痴呆症的研究与治疗虽然取得进展，包括：通过血液检测提早发现症状，干预治疗的药物已经获美国食品药品监管局批准（详见：FDA又批了一个治疗阿尔茨海默病的药物，疗效好？副作用小？），等。即使如此，“靶向淀粉样蛋白的相关治疗思路”还时不时受到质疑。在这个背景下，不少研究团队还在寻找新的研究思路以寻求突破，或许挖掘独特个案背后的原因可能带来新线索。
妮基·舒尔泰克（Nikki Schultek）曾是辉瑞的医药代表，后转型成为研究人员，甚至还创立了名为“阿尔茨海默病病原菌组计划”（AlzPI）的研究联盟并担任执行董事。

根据AlzPI联盟的介绍，由脑部微生物引起的感染是导致痴呆症的主要原因，而且对于相当一部分患者而言，此类痴呆可以逆转——舒尔泰克自己就是个典型案例。
9年前，30岁出头、向来健康有活力的她突遭一系列令人衰弱的症状，包括认知和呼吸问题，以及心律失常；她还被检查出患有多发性硬化症。然而，经过3次脑部扫描和多次X光检查后，医院方面仍给不出明确的诊断和治疗方案。她回忆那时的状态，“就像生活在噩梦中”。
后来，舒尔泰克发现自己患有多种慢性感染，其中包括伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）细菌感染，这种病原体可导致莱姆病，并已悄悄侵入其大脑。借助抗生素，她恢复了健康，但伯氏疏螺旋体一旦进入大脑就很难根除，患者可能需要持续治疗以控制病情。

妮基·舒尔泰克还有很多病人都像舒尔泰克一样，被证实因脑部微生物而患上神经系统疾病。
2023年11月，AlzPI联盟的研究团队于《阿尔茨海默病和痴呆症》（Alzheimer’s and Dementia）杂志发表论文，通过整理分析大量病例报告，得出“感染诱发痴呆”以及“抗感染可逆转痴呆”等结论。
舒尔泰克（论文主要作者之一）与同事发现，部分病人丧命，但大多数都活了下来，其认知功能也因针对性治疗而得到显著改善，举个例子：
一名70多岁男性此前确诊阿尔茨海默病，他的认知能力快速下降，一度失去开车的能力，甚至无法独自出门。医生从他脑脊液中抽取样本，结果发现他感染了新型隐球菌（Cryptococcus neoformans）。服用抗真菌药物两年后，患者竟又能开车了，还重返园丁岗位。

“可能有一半以上的病例是可治疗的”
舒尔泰克的合著者、爱丁堡大学传染病学教授理查德·莱特（Richard Lathe）表示，这些痴呆患者“偶然中被发现有各种各样的真菌、细菌或病毒感染”，当他们接受“抗真菌、抗病毒或抗生素治疗”后，痴呆症状就消失了。
莱特等人一直致力于探索大脑像肠道一样存在微生物群落的可能性——这是个未知而又具有无限医用潜力的领域。
痴呆症患者中出现最多的感染来自新型隐球菌，一种常见于植物和动物的酵母型真菌，其孢子很容易被机体吸入。主要的细菌感染则来自伯氏疏螺旋体。病毒感染病例很少，包括单纯疱疹和带状疱疹等。莱特也是舒尔泰克领导的AlzPI联盟的一员。该项目聚集了来自不同领域的学者，包括微生物学家、免疫学家、老年病学专家和神经病学专家，旨在更深入了解大脑中微生物的作用，针对通常不受医学重视的脑部感染设计出诊断和治疗方法，确定有用的预防措施。
不过莱特指出，现在最重要的是确定——由可治疗的感染引发的痴呆症占比多少。“我们猜测，可能有一半或更多的病例是可治疗的。”
“阿尔茨海默病患者遭遇各种感染的风险也更高”
过去人们普遍认为，大脑是人体最后的无菌堡垒。因为它有一个血脑屏障，微生物似乎太大，故而无法穿过它。但事实证明，微生物于大脑中繁衍生息。当然，大脑微生物组很难研究，因为我们不能把它当肠道那样来取样，也没法拿起拭子像擦拭阴道或鼻腔那样取样。
微生物感染与痴呆症相关的观点最早来自阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）和奥斯卡·菲舍尔（Oskar Fischer）。前者于1906年发现并用自己姓氏给阿尔茨海默病冠名；后者在一年后也获得相同发现。
莱特表示，两位前辈都怀疑微生物与痴呆有关，“但无法更进一步”。
现已有大量研究支持早期猜测。丹麦痴呆症研究中心的珍妮特·扬贝克（Janet Janbek）博士说道：

已经证明，多重感染者有罹患阿尔茨海默病的风险；反过来，阿尔茨海默病患者遭遇各种感染的风险也更高。” 

神秘的藻类相关物种和难拿的资助
莱特尚未正式见刊的论文《健康和疾病状态中大脑微生物组的惊人复杂性》（The Remarkable Complexity of the Brain Microbiome in Health and Disease）研究了无痴呆症者的大脑，并将其与阿尔茨海默病患者的大脑进行比较后发现，对照组大脑中的微生物物种多样性非常高，最丰富的是真菌、细菌，最常出现的病毒则是能引发呼吸道和胃肠道感染的腺病毒C型。相比之下，阿尔茨海默病患者大脑中往往存在某些物种过度生长的情况。
莱特表示，我们在许多（但非全部）患者大脑中发现了多种微生物，其中主要的细菌包括链球菌（Streptococcus）和葡萄球菌（Staphylococcus），常见的酵母菌则是念珠菌（Candida）和隐球菌（Cryptococcus）等。众所周知，这些微生物都会导致人体出现各种病症。此外，还有一种神秘的藻类相关物种，但它与人类健康的关系尚未得到深入研究。
上述论文于2023年完成并提交至一家期刊，期刊方面则希望在发表前对结果做独立确认。美国的3个研究中心一直继续着这方面研究。

贝勒医学院的哮喘专家戴维·科里（David Corry）不断采集脑样本并将其直接放到琼脂培养基上培养，结果看到了一些非常有趣的微生物。
费城骨科医学院的布莱恩·巴林（Brian Balin）认为，并非所有我们在人类病理学中看到的微生物都能在琼脂中生长，它们往往需要非常专用的“培养基”——最好在人类细胞中生长。于是，他干脆将脑样本接种到人类单核细胞（一种白细胞）上，结果看到了此前未见报道的其他生物。
另一方面，德雷塞尔大学医学院的加斯·埃利希（Garth Ehrlich）正使用一种复杂的基因扩增方法来确认大脑微生物的身份。

我们知道，肠道里存在各种有益或有害的微生物，健康而多样化的微生物群落能抵御潜在病原体。“那大脑中的情况也一样吗？”莱特问道，“我们还不清楚。只有开展更详细的分析后才能知道。”当然，根据目前所知，大脑里的多样性比不上肠道。此外，很多人依旧对这个领域持怀疑态度。

“你如果提交资助申请，可能会收到匿名评论：‘我不相信’或是‘这不可能’。直到眼下，此类研究要拿资助仍然是极度困难的。”


强免疫，防痴呆
虽然微生物存在于所有年龄段的大脑，但对于免疫力较弱的人群，如一岁以下婴儿和老年人而言，他们的大脑更易被病原体侵入，因为机体防御能力更弱，感染和炎症更易渗透到大脑周围。那么，我们可以做些什么来保持大脑微生物群落的健康呢？
卡介苗（又称BCG疫苗）最初用于预防结核病，也常作膀胱癌治疗用，能够刺激免疫系统。耶路撒冷的一个研究小组曾研究膀胱癌的幸存者，并比较了接受BCG治疗和未接受BCG 治疗的患者遭遇痴呆的可能性。结果表明，前者似乎获得了高达75%的针对阿尔茨海默病的保护率。曾有一份荟萃分析基于多项研究结果总结称，BCG的平均保护率为45%。
大多数人都会在儿童时期经历水痘，水痘病毒往往就此潜伏体内，待成年后可能重新激活，导致带状疱疹。带状疱疹疫苗可预防水痘-带状疱疹病毒。由于该病毒很容易使感染者，尤其是老年人变得虚弱，英国政府出台政策，要求70岁以上老人接种带状疱疹疫苗。结果，接种者患阿尔茨海默病的风险竟也有所降低。莱特说道：“我们列出了完整清单……白喉、肝炎、带状疱疹、流感、肺炎球菌以及伤寒疫苗。它们或多或少都能预防阿尔茨海默病，增强人体免疫系统！”

此外，卡介苗已被证明可预防多种年龄相关疾病，包括皮肤感染和肺炎。“我们希望采取的一种方法是建议不同类型老年人定期接种疫苗，这样不仅预防阿尔茨海默病，还预防与年龄有关的疾病。”
“微生物如何侵入头部和颈部的感觉系统并利用大脑”
舒尔泰克表示，现阶段，即使病患出现认知问题，临床医生也很少检测其脑部感染情况；而在开发出更先进的测试方法前，我们需要获取病人脑脊液（为大脑提供营养和清洁）来寻找脑部感染迹象。取液方法是腰椎穿刺，一种临床上常用的诊疗操作，存在一定风险和副作用，例如头痛，并且可能需要几天时间用于恢复。当然，对阿尔茨海默病患者来说，为了确定自己的病是否可逆可治而去冒个小风险是值得的。
AlzPI联盟的科学家最近发表论文探讨了“微生物如何侵入头部和颈部的感觉系统并利用大脑”。这个过程涉及可通过鼻腔进入的病毒和细菌，例如新冠病毒，以及通过口腔、眼睛和耳朵进入的微生物。随着阿尔茨海默病发展，受病菌侵袭的感官通常也会出问题。舒尔泰克指出：“有证据表明，部分原因可能是这些感染影响了嗅觉，也影响了大脑本身”。
越发清晰的一条微生物入脑途径是鼻腔。澳洲格里菲斯大学的科学家团队发现，小鼠可以被肺炎衣原体（Chlamydia pneumoniae）感染，其大脑也可能因此出现类似阿尔茨海默病的病变。另一方面，良好的口腔健康必不可少。牙龈疾病长期以来都被认为与痴呆风险相关。某些微生物，例如像牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）这样的牙周细菌已被证明可能增加血脑屏障通透性——而这绝非好事。


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