《分子精神病学》：精神分裂症的精准治疗来袭！上海交大/博德研究所团队建

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目前，以利奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利为代表的第二代抗精神病药物（APD）是治疗精神分裂症（SCZ）的常用方案。尽管这些药物在控制SCZ症状方面具有一定优势，但其治疗效果在不同患者之间却存在明显差异。



根据现有数据显示，在临床实践中，大约有20%-50%的患者对初始用药无效，而即使调整药物后，仍有约30%的患者疗效不佳。这种“试错式”的用药方式不仅延长了患者的治疗周期，也增加了疾病管理的难度。因此，开发一种能对多种药物治疗反应进行预测的模型，对SCZ患者而言，十分重要。


近期，上海交通大学秦胜营团队、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所黄海亮团队联合发表了一项研究成果。


他们通过对中国3038例SCZ患者进行大规模基因组关联研究（GWAS）后，识别出了三个与APD疗效有关的新的遗传位点CDH12、WDR11和ELAVL2。然后在此基础上结合患者性别、年龄等临床信息，成功建立了一个可以预测多种药物治疗反应的模型。


该预测模型可按照药物反应，预测患者在治疗后是否属于高反应、中反应或低反应类别，且具有很高的准确性，具体来说，该模型对五种常见二代APD（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利）治疗反应的预测准确率在79.5%到98%之间，其中该模型对氨磺必利治疗反应的预测效果最好。


研究发表在《分子精神病学》上[1]。

论文首页截图

我们知道，精神分裂症主要是遗传和环境因素相互作用的结果。而近年来许多药物基因组学研究也发现，遗传变异会对APD治疗反应产生影响。


因此，在本研究中，研究人员对来自中国12家医院的3038例SCZ患者的数据进行了遗传学分析。所有患者在入组后均进行了为期8周的APD单药治疗（口服），服用的药物包括奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利。


同时，研究也收集了患者治疗前后的临床数据，为便于分析，研究使用阳性与阴性症状量表（PANSS）评分来评估患者对药物的反应情况，并按照治疗后评分下降的百分比将患者的治疗反应分为高反应（分数下降≥60%）、中反应（分数下降40%-60%）和低反应（分数下降≤40%）三类。

患者特征

结果显示，通过对这些患者进行GWAS，研究人员识别出了三个与APD疗效有关的新的遗传位点，CDH12、WDR11和ELAVL2。它们与神经系统发育、突触功能以及细胞黏附有关。


具体来说，CDH12负责调控神经元突触的黏附性和完整性，其变异可能削弱药物疗效；WDR11通过调控Hedgehog信号通路参与神经系统发育，而其变异与精神分裂症及其他神经精神疾病风险增加有关；ELAVL2则通过RNA调控影响神经元功能，其变异与东亚人群中的精神分裂症发病风险高度相关。

GWAS筛选

以上结果提示，这些遗传位点与患者对药物反应较差有关，可用来预测药物的治疗反应。


于是基于这三个遗传位点，以及基因风险评分（PRS）和基因组风险评分（GRS），再集合患者年龄、性别等临床信息，建立了一个APD药物治疗反应预测模型。


该模型可以有效区分患者在治疗后是否属于高反应、中反应或低反应类别，整体的预测准确率为89%。当对奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利这五种药物进行预测时，该模型的准确率分为79.5%、84.9%、97.7%、96.6%和98%。

模型准确率

最后，为了评估该预测模型是否具备临床应用潜力，研究人员对19例接受过两种单一APD治疗的SCZ患者的数据进行了模型验证。


结果发现，在11例曾接受奥氮平治疗的患者中，该模型正确预测了8例患者的反应，准确率为72.7%。其余药物的预测准确率分别为，利培酮，75%；氨磺必利，80%；阿立哌唑和喹硫平，100%。这一结果提示，该模型的确具备临床适用性。


总之，该研究通过在大规模人群中开展GWAS，成功识别出了三个新的与APD疗效有关的新的遗传位点，并以此建立了药物反应预测模型。该研究结果不仅为优化SCZ治疗策略提供了新的科学依据，也推动了精准医疗在精神病学中的应用。



参考文献：

本文作者｜张金旭