科学家培育出“迷你大脑”，最终会产生意识吗

东苑

科学家正在培养皿中培育“迷你大脑”（也称脑类器官），希望通过这些大脑神经细胞集群来模拟部分大脑功能，并加深和改变我们对大脑神经发育和疾病的理解。

他们努力使它们变得更像人脑，近几年的进展尤其快，更是发现了一些令人惊讶的现象，如体外生长的神经元会自发激发，这是神经元在人脑中生长和建立新连接的方式之一；在脑类器官中观察到类似于早产儿脑中出现的活动脑波，这种全脑协调性电活动是大脑有意识的特征之一等。

因此，一个问题变得紧迫，就是这些脑类器官会最终产生意识吗？科学家在寻找答案。

撰文 | 小叶

上世纪 80 年代，美国哲学家希拉里・普特南提出了著名的“缸中之脑”思想实验。而过了不到半世纪的时间，生物学家们已经能在实验室培养皿中培育出了现实版的“缸中迷你大脑”—— 脑类器官（brain organoids）。

虽然这是只有几毫米宽的大脑神经细胞集群，但已能模拟部分大脑功能。并且，我们很快迎来了一个重要问题：这样的脑类器官会产生意识吗？

脑类器官研究进展迅速
类器官（organoid）也称作微器官（mini-organ），顾名思义，即类似于真实器官的微型模型，通过对多能干细胞或者成体细胞进行体外三维培养，自组织形成，与人体器官结构高度相似，并能复现被模仿器官的部分功能。

类器官的起源最早可追溯回 1907 年，美国北卡罗来纳大学的动物学教授 H. V. Wilson 发表论文 [1]，揭示了通过机械分离的海绵细胞可以重新聚集，并自组织成同样具有正常生命功能的全新海绵。

到了 20 世纪 50 年代，其他科学家纷纷利用其他动物细胞展开相同的实验，表明脊椎动物细胞都拥有自组织能力，由此奠定了日后类器官培育技术不可或缺的重要特征：自组织能力，就好像给细胞上了发条，只要提供合适的培养环境，细胞们各司其职，自组织形成类器官 [2]。

而干细胞技术，则是类器官得以蓬勃发展的另一关键。上世纪 80 年代，前苏联科学家 A. J. Friedenstein 团队展开一系列前沿实验，在骨髓中发现了一种成骨干细胞 [3] 或骨髓基质干细胞 [4]，可通过体内实验生成多种骨骼组织 [5]。到了 90 年代，美国凯斯西储大学生物学教授 Arnold Caplan 将其重命名为间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cell, MSC）[6]，最终这一称呼为学界普遍接受。MSC 被证实 [7] 是一种具有自我更新和多向分化能力的多潜能干细胞，可转化成各种细胞类型，具有广泛的临床应用价值。

同样在 80 年代，美国威斯康星大学麦迪逊分校的发育生物学家 James Thomson 教授也长期潜心于这一领域，探索灵长类动物身上干细胞的潜能。直到 1998 年，他使用捐赠的人类胚胎，构建出世界上首份人类胚胎干细胞系 [8]。2007 年，他与日本京都大学的山中伸弥团队合作，成功将人类成体细胞诱导成多能性干细胞（iPSC）[9]。iPSC 细胞在体外拥有无限增殖的潜能，不仅能够表达胚胎干细胞中的干细胞标志物，还具有分化为三个胚层细胞或组织的潜力 [10]。

至此万事俱备，自组织特性与干细胞领域的飞速发展为类器官研究注入全新活力，21 世纪最初的十多年迎来百花齐放的成果展示：肝类器官 [11]、肠类器官 [12]、视网膜、前列腺、肺、肾、乳腺、脑类器官等纷纷成功培育而出，类器官以其迅猛的态势成为了热点研究。2013 年，类器官被《科学》（Science）期刊评为年度十大技术 [13]。又 10 年后，《麻省理工科技评论》在 2023 年“全球十大突破性技术”预测中，预言随着研究人员探索如何从头开始设计复杂组织，在工厂里培育定制器官，工程化器官制造技术将在未来 10-15 年走向成熟。

在众多类器官中，脑类器官是尤为浓墨重彩的一章。数百年来，解开人类大脑发育和神经系统疾病的奥秘一直是脑科学和医学领域的重大挑战，学界付出了各种努力，不仅建立了各种体内外细胞以及动物模型，还尝试利用二维方法培养人脑神经元来解析相关疾病发生机制。然而，对于动物模型，由于物种差异，实验室的模式动物大脑模型无法完全真实模拟人类大脑的复杂性，实验结果可能并不完全适用于人类大脑。培养皿中生长出来的二维神经元，其空间结构、细胞类型复杂程度、互作以及微环境等，也与三维人脑相差甚远 [14]。

脑类器官恰好弥补了上述缺陷。2008 年，日本干细胞生物学家笹井芳树（Yoshiki Sasai）团队发现 [15]，来源于干细胞自发组织的神经球中可以产生皮层样结构，包含有皮层祖细胞和功能神经元，这便是首个初级脑类器官模型。2013 年，奥地利科学院分子生物技术研究所的 Jürgen Knoblich 和英国剑桥大学发育生物学家 Madeline Lancaster 在《自然》（Nature）发表论文文 [16]，报告了首个人类多能干细胞衍生的三维脑类器官，团队利用生物凝胶 matrigel 来模拟大脑周围组织，并使用旋转生物反应器来帮助营养的吸收和氧气扩散，在这样持续的三维悬浮培养中添加促进神经发育的生长因子，最终获得了进一步完善的脑类器官培养物，它包含类似于前脑、脉络丛、海马、前额叶等多个独立又相互依赖的脑区结构。

随后，世界各地的科学家不断摸索各种具有脑区特异性的脑类器官，他们组合不同小分子和生长因子，成功得到了包括中脑、丘脑、小脑、纹状体等脑类器官。还有的科学家尝试将两个甚至多个脑区类器官组装起来，形成“类组装体”（assembloids），进一步模拟真实情况下人类大脑发育、神经元迁移等过程。例如，2019 年一篇发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）期刊上的论文 [17] 将丘脑类器官与皮层类器官融合，以模拟丘脑-皮层之间的神经元双向投射过程。除了多个脑区组装，也有研究 [18] 将脑类器官与肌肉组织等非神经类器官组装起来，观察神经对其他组织的支配作用，得到了与真实人体内相似的结果。

yuzl00

哥顶的不是帖子，是寂寞！

wing6

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yzszh64

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