同期两篇顶刊论文：食盐竟能增强T细胞抗癌能力，促进肿瘤消退

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撰文丨王聪排版丨水成文

在肿瘤微环境（TME）中，CD8+ T细胞能够抑制肿瘤发展，但其不可避免地会走向耗竭，变得功能失调。
氯化钠（NaCl），俗称食盐，是各种生理过程不可或缺的化合物。其在调节渗透压和维持体液平衡方面的重要性早已为人所知，而两项最新研究显示，NaCl能够对抗T细胞功能障碍，促进肿瘤消退。
2024年8月28日，Nature Immunology 期刊同期发表了两篇研究论文，表明氯化钠（NaCl）可增强人CD8+ T细胞的活化状态和效应功能，增强其肿瘤杀伤能力，因此可作为抗肿瘤免疫的正向调节因子，对肿瘤免疫治疗具有潜在意义，例如通过氯化钠预处理增强CAR-T细胞活性。
第一篇论文来自德国慕尼黑工业大学，论文题为：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（肿瘤微环境中的氯化钠可增强T细胞的代谢适应性和细胞毒性作用）

CD8+ T细胞具有靶向肿瘤的活性，能够产生强大的细胞毒性效应反应，这种效应依赖于目标特异性、强大的效应功能和长期维持。肿瘤微环境（TME）通过限制T细胞的浸润、损害T细胞的维持和抑制效应功能来抑制抗肿瘤免疫反应。
最近的一些研究表明，外周离子可能在调节T细胞效应功能方面发挥作用。 例如，有研究发现，坏死的肿瘤微环境中钾离子（K+）富集，并抑制T细胞受体（TCR）驱动的效应程序，同时促进这些细胞的干细胞特性，从而促进其自我更新、增殖和多能性。这促使人们推测K+作为一种由肿瘤诱导的离子检查点，影响T细胞效应功能。升高的钠离子（Na+）浓度被证明在极化条件下强烈促进辅助性T细胞17（TH17细胞）的分化，并在再刺激时上调这些细胞的自我调节细胞因子。最近还有研究表明，Na+可以通过扰乱线粒体呼吸来消除调节性T细胞（Treg细胞）的免疫抑制功能。此外，Na+通过mTORC2信号通路促进了TH2细胞的反应，这对过敏性疾病的发病机制有重要意义。
然而，Na+对CD8+ T细胞的直接作用，以及对抗肿瘤细胞毒性的影响目前尚不清楚。
在这项研究中，研究团队发现，肿瘤组织内Na+浓度升高，在肿瘤浸润免疫细胞的转录组上留下了印记。因此，研究团队研究了外周Na+浓度升高如何影响CD8+ T细胞的激活和效应功能，并确定了一种分子机制，将离子失衡与代谢T细胞重编程和肿瘤控制联系起来。
具体来说，该研究发现，乳腺癌患者的实体瘤组织中钠含量有所增加。氯化钠（NaCl）可增强人CD8+ T细胞的激活状态和效应功能，这与增强的代谢适应性有关。这些由NaCl引起的效应在体外和体内均可增强对肿瘤细胞的杀伤作用。
从机制上来说，NaCl诱导的CD8+ T细胞变化与Na+引起的Na+/K+-ATP酶活性上调有关，继而导致膜超极化，放大了由T细胞受体（TCR）介导的钙离子（Ca2+）流入和下游的TCR信号通路。

因此，研究团队提出NaCl是急性抗肿瘤免疫的正向调节剂，可能用于治疗性T细胞（例如CAR-T细胞）时的体外调节。
第二篇论文来自意大利IRCCS人文研究医院，论文题为：NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy（NaCl增强CD8+ T细胞在肿瘤免疫治疗中的效应功能）

在识别抗原之后，CD8+ T细胞会经历一系列分化步骤，从初始状态转变为效应细胞和记忆细胞状态，从而能够识别并消除外来抗原并长期存在。然而，在肿瘤微环境（TME）中，这些T细胞通常会面临持续的抗原暴露和抑制信号，从而进入一种被称为“耗竭”或“功能障碍”的低反应的适应性状态。
这种状态表现为逐渐丧失效应功能、减少增殖以及表达多种抑制性受体，其中PD-1和CTLA-4也是临床肿瘤免疫疗法的重要靶点。尽管从生理上讲，控制T细胞过度激活很重要，以避免免疫病理，但肿瘤细胞却利用这些机制，通过创造抑制性环境来促进T细胞功能障碍，从而逃避免疫介导的破坏。
因此，功能障碍的T细胞给癌症免疫治疗带来了挑战，理解和逆转T细胞功能障碍已成为开发更有效癌症治疗方法的焦点。
在遇到抗原后，T细胞的分化和获得完全效应功能的过程部分由涉及AKT-mTOR通路的合成代谢程序驱动。在所有活细胞固有的跨膜电化学梯度的驱动下，这种合成代谢需要从细胞外环境中持续吸收和利用营养物质。宏量营养素（例如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）与免疫信号通路复杂协调，控制免疫细胞的功能和分化。此外，微量营养素（包括离子）可以发挥关键作用。
最近的研究强调，肿瘤微环境（TME）中升高的钾离子（K+）浓度可诱导CD8+ T细胞处于代谢饥饿状态，限制其获得效应功能。镁离子（Mg2+）似乎在调节免疫系统方面也有着至关重要的作用，CD8+ T细胞表面的共刺激分子LFA-1需要Mg2+来激活其结构，一旦被激活，它会促进钙流、信号转导、代谢改变、免疫突触发育，并最终促进靶向细胞毒性反应。因此，代谢重编程已成为增强免疫功能和改善免疫治疗结局的一种有前景的治疗途径。
氯化钠（NaCl），俗称食盐，是各种生理过程不可或缺的化合物。尽管其在调节渗透压和维持体液平衡方面的重要性早已为人所知，但最近的研究揭示了它对免疫功能的潜在影响。
NaCl在不同的背景下都能调节免疫反应，凸显了它在细胞激活、分化和效应功能方面的多方面免疫调节作用。例如，高盐饮食（HSD）已被报道会改变CD4+ T细胞分化，倾向于产生辅助性T细胞17（TH17细胞）。HSD通过影响分化过程，降低了髓系抑制细胞的免疫抑制能力，从而增强了抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤生长减慢。还有研究显示，HSD通过上调自然杀伤（NK）细胞的频率和激活标记以及下调NK细胞抑制信号，能够强力抑制肿瘤生长。
然而，NaCl对CD8+ T细胞免疫功能的影响尚未被研究。
在这项新研究中，研究团队探索了NaCl对免疫功能的影响，特别是对CD8+ T细胞的影响。通过结合体内和体外方法以及高维度单细胞分析，该研究证明了NaCl可以增强人类和小鼠CD8+ T细胞的效应功能，从而在体内和体外破坏肿瘤。NaCl介导的重编程在很大程度上依赖于从微环境中摄取的谷氨酰胺的增加，导致细胞发生转录、代谢和表观遗传学重编程，这与癌症患者的细胞在PD-1阻断后重新焕发生机类似。
具体来说，在CD8+ T细胞培养期间，NaCl补充剂诱导效应细胞分化、干扰素γ（IFN-γ）产生和细胞毒性，同时保持负责干细胞样可塑性的基因网络，因此，在人源化小鼠模型中，对采用特异性肿瘤T细胞移植产生了更优越的抗肿瘤免疫反应。在小鼠中，高盐饮食（HSD）以CD8+ T细胞依赖的方式抑制了终末分化，增强了CD8+ T细胞的效应能力，从而抑制了肿瘤生长。从机制上来讲，NaCl增强了谷氨酰胺的消耗，这对于转录、表观遗传和功能重编程至关重要。

而在人类中，在肿瘤中进行抗原识别并预测对免疫检查点阻断疗法（ICB）有良好反应的CD8+ T细胞与由NaCl诱导的CD8+ T细胞相似。因此，NaCl代谢是CD8+ T细胞效应功能的调节剂，对癌症免疫疗法具有潜在影响。

这一发现揭示了NaCl潜在的免疫保护作用，并为免疫反应的代谢重编程提供了新见解，这对免疫疗法具有深远影响。