《癌细胞》：爱偷T细胞线粒体的癌细胞，终于被捉住了！

—じ☆ve人生—

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线粒体参与细胞内产能、钙信号传导、程序性细胞死亡等关键生理过程，为T细胞的活化提供着能量和必要代谢物。对于哺乳动物来说，除了遗传学上的垂直传递，线粒体还可以在细胞之间水平传递和交换，主要通过细胞间的隧道纳米管（TNTs）来实现，其它方式包括间隙连接、微囊泡或直接挤压、内化等。
纳米管状结构的存在为细胞间通讯和分享细胞器提供了便利，也让癌细胞有机可乘。2021年底发表在《自然·纳米技术》期刊上的一项研究使用场发射扫描电子显微镜（FESEM）首次观察到，癌细胞能够架起隧道纳米管来取走免疫细胞的线粒体，而且是有借无还，免疫细胞几乎什么也得不到，纯属是癌细胞在打劫，导致免疫细胞重创的同时完成自我加强[1]。

癌细胞和T细胞之间的纳米管

右一为转移中的线粒体
这一发现引起科学家们的关注，癌细胞利用隧道纳米管来劫持T细胞线粒体被认为是一种免疫逃逸策略。不过，隧道纳米管如何形成，又为何只有癌细胞抢夺T细胞线粒体一说、T细胞怎么不抢回来，一堆问题等待解决。
近日，Cancer Cell期刊上发表美国德州大学西南医学中心李博团队的最新研究成果。他们开发了一种分析工具，首次从单细胞基因组水平上证明线粒体从癌细胞向T细胞的单向转移过程，并借此工具识别出能够抢夺线粒体的癌细胞特征及其与癌症临床结果之间的关联[2]。

论文首页截图
我们都知道，线粒体是个特殊的细胞器，携带有自己的一套基因组，称为线粒体DNA（mtDNA）。李博团队开发的分析工具MERCI（Mitochondrial Electronics in RNA Cellular Interaction），便是结合单细胞RNA测序技术和mtDNA表达信息，来鉴定哪些肿瘤细胞中含有属于T细胞的线粒体，并量化外来线粒体的相对含量。
这感觉就像，mtDNA是我们手中的证物，MERCI则是警犬，嗅着揪出偷窃T细胞线粒体的肿瘤细胞。

MERCI的原理
研究者们对MERCI的性能进行了一系列严格的验证，结果表明性能优秀，ROC曲线下面积（AUC）可超过0.8。
随后，他们将MERCI用于评估肺癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌等实体肿瘤患者的样本，找出肿瘤细胞中的偷盗者，并将这些偷盗者的基因表达情况与其它肿瘤细胞进行差异性对比。
结果显示，在多种癌症类型中，与其它肿瘤细胞相比，偷窃T细胞线粒体的肿瘤细胞具有特定的基因表达模式，细胞内与生物合成、细胞激活、细胞骨架重构等信号通路相关的基因表达显著上调，TNF-α信号通路富集。

单向转移T细胞线粒体的肿瘤细胞基因表达特征
既然有了嫌疑人画像，我们便可以准确记录肿瘤细胞或肿瘤整体中的线粒体盗窃行为活跃程度。值得注意的是，这里还得考虑到因果关系，比如说氧化磷酸化、调节ATP合成等代谢过程涉及到的基因表达差异，大概率是肿瘤细胞偷窃线粒体得手后的结果，而非偷窃手段，需要排除。
于是，研究者们从95个表达差异基因中挑选出17个基因，包括参与构成肌动蛋白丝网络的基因如PIM1、MYO1B、PFN1、ABI1，以及参与调控细胞粘附的基因PVRL2等。
他们以这17个基因的表达水平作为评分来衡量肿瘤细胞单向转移线粒体转移的活性，即肿瘤细胞转移线粒体活性评分（TMT， tumor MT transfer）。
利用TCGA数据库，研究者们发现，相较于相应的正常组织，肿瘤中的TMT评分更高。
在控制多种混杂因素后，分析结果表明TMT高评分与乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌等癌症患者的不良预后相关，这与线粒体转移后会导致肿瘤细胞的代谢和侵袭特征增强、免疫细胞功能障碍的已有结论相符。

基于MERCI的TMT评分可以预测
在此之前，科学家们尝试过使用药物抑制细胞内调节多个生理过程的信号通路，发现只能部分阻止隧道纳米管的形成，虽说与PD-1抑制剂有协同作用，但抑癌效果有限。因此目前缺乏特异性的隧道纳米管标记物，来防止癌细胞盗窃线粒体。
李博团队开发的MERCI能够追踪到单向转移T细胞线粒体的肿瘤细胞，并展示出用于发掘特异性标志物的潜力。“MERCI是一个强大的工具，可以帮助评估患者的预后，”李博说[3]，“未来的研究将寻找和确定，哪些基因和途径是肿瘤细胞单向转移T细胞线粒体的关键，以便开发有针对性的治疗方法。”

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