卡尔·朱恩在《自然》论CAR-T：我们现在只触及到它的冰山一角！

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9月14日，2024年度科学突破奖公布，11位来自生命科学（3项）、基础物理学（1项）和数学领域（1项）的学者分享了5项300百万美元的奖金（总奖金高达1575万）。
生命科学突破奖共有8名获奖者，其中包括CAR-T领域重量级人物卡尔·朱恩（Carl June）和米歇尔·萨德兰（Michel Sadelain）。这两位先驱对T细胞进行基因工程改造，使其变成追捕肿瘤细胞的“超级士兵”——CAR-T细胞。
CAR-T疗法以惊人速度获FDA批准用于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液肿瘤，并取得极大成功。如果你询问癌症研究人员，这十年的突破性治疗是什么，他们会告诉你CAR-T当之无愧。截至目前，已经有超过15000名患者接受了这种治疗。
作为CAR-T之父，卡尔·朱恩认为我们现在只触及到CAR-T的冰山一角。朱恩团队规划了CAR-T治疗前行的方向，于2023年7月发表在《自然》杂志的“观点”栏目。

从根本上讲，CAR-T疗法利用了T细胞的自然杀伤本能，并将其引导到特定的目标，例如血液肿瘤细胞。通过基因工程技术优化改造，CAR-T疗法可以解决人类面临的突出医学难题：自身免疫性疾病、哮喘和由肌肉日益硬化引起的心脏、肝脏和肾脏疾病等。
更有趣的是，CAR-T可能有助于清除年龄相关疾病的衰老的“僵尸”细胞，或者对抗艾滋病毒以及其他病毒性感染。
“我们才刚刚意识到这种活药物的全部潜力。”上述作者们如是说。
什么是CAR-T？
CAR-T是指“嵌合抗原受体T细胞疗法”。我喜欢把它想象成一个在美国流行的、带有即插即用部件的“薯头先生”玩具。
最核心的“薯头”是免疫T细胞，它通常会检查我们的身体，寻找并消灭肿瘤或感染等入侵者。加上肿瘤嵌合抗原受体CAR的“部件”：由基因工程修饰的蛋白质“钩”，可以准确抓住异常细胞上的特定蛋白质。
CAR-T最初是为治疗艾滋病而研发的，效果平平，但它却因治疗血液肿瘤而声名鹊起。
通常情况是这样处理的：将患者的T细胞从血液中分离出来，在实验室，技术人员通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR；把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到患者体内，“超级战士”可以避开肿瘤细胞的防御，单个基因工程细胞就能杀死数百甚至数千个癌细胞。（详见：百万一针的CAR-T疗法，神在哪？看不懂的，来打我）
如作者们所说，CAR-T是真正意义上的“治疗的新支柱”。那么，在其他与T细胞相关的疾病中，这种疗法可以应用吗？
坚实的斗争
将CAR-T疗法拓展到血液肿瘤之外的第一步是针对实体瘤——比如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌等。遗憾的是，到目前为止，多项临床试验中的结果“很大程度上令人失望”。
但是，从这些失败中，我们也学到了很多。与血液肿瘤不同，实体肿瘤存在局部的生物“堡垒”，释放出化学物质来阻止T细胞，并抑制它们的杀伤活性。有助于该技术突破的一个想法是直接将CAR-T细胞注入肿瘤中；另一个方法是使用CRISPR技术通过添加或删除某些基因来装备CAR-T细胞，继而逃避这些防御。
不幸的是，其他的障碍仍然存在。
实体肿瘤通常由细胞混合物组成，每个细胞都有其独特的表面蛋白指纹。这使得单个CAR-T设计很难猎捕所有癌细胞。一些被称为抗原的蛋白质靶点也分布在正常细胞的表面，因而造成间接伤害。
在进行免疫治疗的同时，很有可能引发免疫风暴。在这一过程中，CAR-T细胞在体内迅速大量扩增，识别肿瘤细胞，并释放大量的效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，却又使自身的免疫系统进入危机模式——这种情况被称为“细胞因子释放综合征”。最终的结果可能是毁灭性的，包括发热、血压骤降，甚至是多器官功能衰竭。
与任何其他治疗药物一样，剂量是关键。避免免疫过度应激的方法之一是使T细胞在有限的时间内扩增。
一种变通方法是使用mRNA——基因的“翻译器”，而不是将CAR直接加到细胞的遗传密码中使其永久地转化为“超级战士”。最终的结果是相似的，即细胞装备上新的CAR蛋白而发挥作用。
但与基因插入不同的是，mRNA分子呈现一个短暂的过渡状态，这意味着CAR-T细胞可以摆脱其“超级战士”的角色，回到正常的T细胞身份，进而让免疫系统归于平静。
膨胀的宇宙
实体癌症很难被攻克，好在其他疾病的防御能力并不存在。例如，自身免疫性疾病、糖尿病、心肌硬化或“僵尸”细胞通常没有保护性壁垒，这意味着CAR-T更容易进入并保留它们的杀伤活性。与因突变能力而臭名昭著的癌症不一样的是，这些疾病通常有稳定的基因图谱，因此CARs可以保持其疗效。
到目前为止，CAR-T在癌症之外最有希望的应用是治疗自身免疫性疾病。
2022年，一项针对系统性红斑狼疮（SLE）患者的小型临床试验发现，CAR-T细胞在患者体内迅速扩增，缓解症状。（详见：CAR-T跨界了，不光对付肿瘤有效，更能收拾自身免疫性疾病！）
SLE是最常见的狼疮类型。SLE是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击自身组织。罪魁祸首竟然是另一种被称为B细胞的免疫细胞，它通常会产生抗体来抵御感染。在自身免疫性疾病中，B细胞误将朋友当成敌人，并将健康组织——心脏、肺、肾脏标记为攻击的目标。
CAR-T治疗后，入组临床试验的5名患者均不再依赖他们每天服用的免疫抑制剂。令人惊讶的是，他们的B细胞在几个月后又恢复了，且没有任何症状，也没有对器官造成损伤。
在另一项概念验证中，一个团队使用CAR-T治疗一位患有抗合成酶抗体综合征的患者。抗合成酶抗体综合征也是一种自身免疫性疾病，会破坏肺部和肌肉，并导致关节炎。3个月后，患者的肌力有所好转，肺部的炎症也减少了。
科学家目前正在对患有严重哮喘的小鼠模型进行CAR-T试验，这些细胞可以在治疗后很长一段时间内防止严重的哮喘发作。
其他研究还包括治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎和多发性硬化症。
虽然很有前景，但目前CAR-T构造并不能区分健康的或患病的B细胞。诸多努力还在优化CAR的“钩子”，以特异性识别那些有害细胞。
一项针对血友病（一种出血性疾病）的小鼠体内研究发现，新的设计不影响正常B细胞。目前，该设计的临床试验还在进行中。
荒野西部
这就是CAR-T真正具开拓性的地方。
以心脏纤维化为例，即心肌硬化，这可能发生在受伤、慢性疾病后或衰老期间，最终导致心力衰竭。治疗方法很少。
2022年的一项研究证实了这一概念，在小鼠体内使用mRNA直接重编程T细胞，单次注射后就能逆转小鼠心脏中的疤痕组织。纤维化不仅仅发生在心脏，肝、肾、肺和肌肉也会出现类似的僵硬症状，这使它们成为CAR-T疗法的理想目标。
据作者介绍，“由于缺乏直接针对纤维化的治疗方法，CAR-T细胞可能为治疗此类疾病提供了一种有效的选择方法”。
但也许CAR-T疗法最勇于创新的作用是摧毁衰老的“僵尸”细胞。虽然这些细胞是活着的，但它们不能履行正常的职责，反而向周围环境释放大量的有毒分子。大量证据表明，使用化学物质或基因工程的技术去除这些细胞可以延长寿命，但效果各不相同。
这是CAR-T可以提供帮助的地方。衰老细胞有特定的抗原，使它们成为治疗的完美目标。一项治疗患有肺癌和肝病的小鼠的研究发现，去除“僵尸”细胞可以延长寿命。
结论是CAR-T细胞的应用正在迅速扩展到肿瘤以外的领域。但是，障碍仍然存在：这种疗法非常昂贵，而且有引发免疫风暴的潜在风险。此外，我们还不知道这些细胞在体内游走时，它们是会损害还是复原机体的正常组织。
于作者们而言，我们将进入变革性治疗的新篇章。“理论应用前景非常巨大，平台也很强，我们才刚刚意识到这种活药物治疗的全部潜力”。
编译 冯婷婷 崔泽林
-本文选自《世界科学》杂志2023年第9期“医学与健康”栏目-