抗癌且延寿 ——裸鼹鼠体内的神奇因子

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无论古人还是今人，大都希望健康长寿。古人炼丹以求长生不老仙丹，现代科学家则从动物身上探究长寿的奥妙。例如，在一种喜欢在地上生活、毛发稀疏、皮肤皱缩的啮齿类动物——裸鼹鼠身上，科学家就发现了人们长期以来梦寐以求的东西。
这一神奇的故事是从十年前开始的。十年前，美国罗切斯特大学（University of Rochester）的研究人员在《自然》杂志网站上宣布，他们从裸鼹鼠身上找到了一种抗癌成分，高分子量透明质酸(HMW-HA)。十年过去了，2023年8月23日，该团队再次在《自然》杂志网站发表了一项更有意思的研究。他们找到了一个负责制造高分子量透明质酸的基因，并把该基因转入小鼠体内，结果这些小鼠的健康状况得到改善，具有显著的抗肿瘤特性，而且它们的寿命也延长了。

长寿又抗癌的裸鼹鼠。（资料图/图）
神奇的能力

罗切斯特大学生物学家维拉·葛布诺娃（Vera Gorbunova）教授和安德烈·瑟卢安鲁夫（Andrei Seluanov）教授之所以研究裸鼹鼠，最初的兴趣并非裸鼹鼠的长寿特征，而是其天生的抗癌机制。
小鼠和大鼠是最常见的实验动物，但是它们的寿命一般只有3-4年，而且肿瘤发生率比较高，无法用于研究抗癌机制，因此葛布诺娃教授和瑟卢安鲁夫教授共同带领的罗切斯特研究团队就将目光聚焦到裸鼹鼠身上。
裸鼹鼠是一种神奇的啮齿类动物，原产于非洲，大多数时间在地下生活，主要以蚂蚁等昆虫为食。与小鼠和大鼠等常见啮齿类动物相比，裸鼹鼠体毛稀疏，肉色皮肤裸露在外，长相并不好看。令生物学家感兴趣的是，裸鼹鼠寿命长，它们的寿命可达30-40年，是同体型啮齿类动物的10倍以上。裸鼹鼠不仅长寿，而且具有非同寻常的抗癌能力。根据科学家对大型裸鼹鼠群体的多年观察结果显示，至今尚未在裸鼹鼠身上观察到自然发生的癌症，而且难以通过实验诱导其产生癌症，这使得裸鼹鼠成为科学家研究抗癌新方法的理想动物模型。
到底裸鼹鼠为什么不容易罹患癌症呢？
在之前的研究中，罗切斯特研究团队发现裸鼹鼠细胞具有一种早期接触抑制的能力。接触抑制是一种强大的抗癌机制。一般情况下，当细胞在相互接触之前，细胞表面的受体会感受到其他细胞，并向细胞内部发出一种“刹车”信号，阻止细胞继续生长，但是这种机制在癌细胞中失灵了，使得癌细胞在高密度情况下也得不到抑制，继续疯狂生长直到堆积成多层病灶。裸鼹鼠细胞在较低密度时就会表现出接触抑制现象，而小鼠细胞则需要达到裸鼹鼠细胞浓度的三倍以上才会表现出类似的接触抑制，因此研究团队认为裸鼹鼠具有早期接触抑制，而小鼠等其他哺乳动物细胞只具有常规的接触抑制能力。
那么，裸鼹鼠的早期接触抑制是如何形成的呢？
研究人员发现蛋白激酶抑制剂P16介导了裸鼹鼠细胞的早期接触抑制，而蛋白激酶抑制剂P27则介导着其他哺乳动物细胞的常规接触抑制。当P16发生突变丧失正常功能时，裸鼹鼠细胞的早期接触抑制机制就会被破坏，只能进行常规接触抑制，更容易发生恶性转化，甚至是癌变。
这项研究并没有引起太多的关注，但是却为罗切斯特研究团队打开了研究裸鼹鼠抗癌机制的大门，更大的发现还在后面。
抗癌的基因

罗切斯特研究团队继续观察着裸鼹鼠细胞的生长状况，并与人类、豚鼠和小鼠等哺乳动物细胞进行对比，他们发现相对于其他哺乳动物细胞，培养皿中的裸鼹鼠细胞很快变得黏稠，如同糖浆一样。经过分析，科学家发现裸鼹鼠细胞分泌了大量的高分子量透明质酸。
透明质酸是一种酸性粘多糖，也被称为玻尿酸。透明质酸在哺乳动物的皮肤、软骨和其他结缔组织中很常见，在医药产品、化妆品中用途广泛。透明质酸主要在动物细胞之间充当填充物和支撑物的作用。根据分子量大小，透明质酸一般可以分为高分子量透明质酸和低分子量透明质酸，裸鼹鼠细胞分泌的透明质酸以高分子量为主，是人类、小鼠和豚鼠等其他哺乳动物分泌的透明质酸分子量的2-5倍。
通过进一步研究分析，罗切斯特研究团队发现高分子量透明质酸是裸鼹鼠细胞形成早期接触抑制的关键细胞外信号，即这些细胞通过分泌大量的高分子量透明质酸，使其充斥到细胞之间，形成物理束缚，裸鼹鼠细胞感受到对方分泌的透明质酸信号，生长随之放缓，因此它们能比其他哺乳动物细胞更早地发生接触抑制，难以发生癌变式的疯狂生长。
为什么单单裸鼹鼠细胞能大量分泌高分子量透明质酸呢？
原来，在脊椎动物细胞中，负责制造高分子量透明质酸的透明质酸合成酶有三类，包括HAS1、HAS2和HAS3，其中HAS1和HAS3在各种哺乳动物身上没有什么差别，唯独HAS2分子在裸鼹鼠身上发生了重要突变。HAS2分子由552个氨基酸组成，这些氨基酸序列在其他哺乳动物中高度保守，但是裸鼹鼠的版本出现了两个氨基酸替换的关键突变。这一突变导致裸鼹鼠细胞能够大量分泌高分子量透明质酸。与此同时，裸鼹鼠细胞的透明质酸降解酶活性也比其他哺乳动物的酶活性低很多，导致高分子量透明质酸降解较慢。一旦通过基因工程技术破坏掉裸鼹鼠细胞的HAS2基因，或者让其透明质酸降解酶过量合成，基因改造后的裸鼹鼠体内的高分子量透明质酸将会大幅减少，其早期接触抑制功能随之丧失，这些裸鼹鼠也容易诱发肿瘤。
这些研究证明高分子量透明质酸是裸鼹鼠身上独有的抗癌因子，将为癌症的预防带来新的路径。2013年7月，这项研究发表在国际著名学术期刊《自然》杂志上，这也是葛布诺娃教授和瑟卢安鲁夫教授研究团队首次在《自然》杂志上发表论文。在这篇论文中，她们还将裸鼹鼠的HAS2基因转入到人的细胞上，观察到转基因人类细胞也能大量合成高分子量透明质酸，为十年后的另一项重磅研究埋下了伏笔。
双重的惊喜

既然裸鼹鼠在丰富的高分子量透明质酸保护下不易患癌，如果让其他哺乳动物也能大量合成高分子量透明质酸，能否重现裸鼹鼠身上的抗癌和延寿效果呢？
虽然葛布诺娃教授和瑟卢安鲁夫教授研究团队最终目标是为人类找到抗癌和延寿药物，但是研究尚不成熟时直接用于人体试验显然不合适，前期开展的人体细胞研究也并不能完全模拟人体上的效果，因此先在小鼠身上试试是一个非常不错的选择。
研究思路和过程很简单，结果却有惊喜。
葛布诺娃教授和瑟卢安鲁夫教授研究团队将负责制造高分子量透明质酸的HAS2基因转入小鼠体内，制作成转基因小鼠，结果发现这些转基因小鼠体内的透明质酸含量显著增加，特别是肌肉、心脏、肾脏和小肠等器官中检测到了高分子量透明质酸。不过，转基因小鼠体内的透明质酸含量并没有裸鼹鼠体内那么高，研究人员推测可能主要是小鼠体内的透明质酸分解酶比裸鼹鼠体内的活性更强。
进一步观察发现，这些转基因小鼠的自发肿瘤发生率大幅降低，而且对人工诱导肿瘤具有明显的抵抗力。不管是转基因小鼠，还是非转基因对照小鼠，都是自然老去，最后大多数死于肿瘤。其中，对照小鼠肿瘤发生率达70%，而转基因小鼠只有57%，当小鼠寿命超过27个月时，转基因小鼠抗肿瘤特性更加显著，其自发肿瘤发生率仅为49%，而对照小鼠则高达83%。当研究人员对小鼠进行皮肤乳头状瘤诱导时，转基因小鼠的乳头状瘤发生率也大大低于对照小鼠，说明转基因小鼠对人工诱导肿瘤也有显著的抵抗力。
更令人惊喜的是，转基因小鼠还表现出寿命延长和健康状况改善。相对于对照小鼠，转基因小鼠的中位寿命增加了4.4%，而最大寿命则增加了12.2%。与此同时，研究人员还对参加试验的小鼠进行了一番体检，发现转基因小鼠整体的健康状况显著优于对照小鼠。特别是在衰老过程中，转基因小鼠大多数器官的炎症显著少于对照小鼠，而炎症正是器官衰老的重要指标，而且转基因小鼠肠道健康也得到显著改善。进一步分析发现，转基因小鼠所拥有的高分子量透明质酸可以通过多种途径减少炎症反应，这些途径包括对免疫细胞的直接免疫调节作用、保护氧化应激以及改善衰老过程中的肠道屏障功能等等。
这项研究为高分子量透明质酸应用于人体临床试验奠定了基础，也为开发抗癌又延寿的药物或治疗手段带来了新的希望。2023年8月23日，葛布诺娃教授和瑟卢安鲁夫教授研究团队将这项研究成果发表在《自然》杂志网站上。从发现裸鼹鼠体内的高分子量透明质酸到证明其能改善哺乳动物的健康状况，整整花了10年的时间，反映出基础研究的不易，也体现了葛布诺娃教授和瑟卢安鲁夫教授研究团队长期努力的回报。
下一步，该团队还计划开展人体临床试验，希望通过增加体内高分子量透明质酸的合成，或者减缓其降解，实现既抗癌又延寿的目标，以将裸鼹鼠身上神奇的抗癌延寿益处带到人类身上，为人类的健康长寿开辟一条新的途径。
南方周末特约撰稿 汤波
责编 朱力远