《细胞》：从头骨就可看出阿尔茨海默病？新技术发现了神经炎症的“报警器”

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▎药明康德内容团队编辑
阿尔茨海默病、脑卒中、多发性硬化症……很多威胁人类健康的中枢神经系统疾病有个共同点：神经炎症。神经炎症如同一场燃烧的大火，通过激活免疫细胞释放致炎因子，给大脑的功能造成严重损伤。
然而要及时发现火情、控制火势却困难重重，因为整个大脑被坚硬的头骨和多层脑膜包裹，这些保护层给监测神经炎症带来了阻碍，也让很多治疗手段难以施展开来。
最近，来自德国的一支研究团队有了突破性的新发现：头骨与脑组织之间的实际联系比过去以为的要复杂很多，头骨中其实隐藏着可以监测神经炎症的“报警器”。

▲研究结果发表于顶尖学术期刊《细胞》
在很多人的印象中，头骨就相当于一个硬质头盔，套在脑子的外面。但新研究表明并非如此。
这项研究的负责人是慕尼黑亥姆霍茨中心（Helmholtz Munich）的Ali Ertürk教授。在先前的多项工作中，Ertürk教授的研究团队开发了多项组织清除（tissue clearing）技术和三维可视化技术。
这一次，为了看清头骨、脑膜和脑组织之间的细微结构，研究团队充分利用了这些前沿技术。简单来说，组织清除就是可以在保留细胞结构的同时把整个器官变得透明，放在显微镜下，光可以完全穿透头骨和脑组织。随后，结合三维成像技术，头骨与脑膜相连接的结构和细胞细节便清晰地展现在了人们眼前。

▲使用组织清除技术和荧光显微镜成像，可以看到人类头骨骨髓充满免疫细胞（蓝色），血管（粉红色）在整个颅骨中形成复杂的网络（图片来源：参考资料[1]）
可以看到，头骨的骨髓与最外层的脑膜（硬脑膜）表面直接连接，所形成的通道被称为颅脑膜连接（skull-meninges connections，简称SMC），可供头骨骨髓内的免疫细胞来回移动。
而头骨骨髓中的这些免疫细胞在大脑的生理和病理过程中发挥了独特的作用。
研究人员首先对小鼠头骨的细胞类型进行了详细分析。转录组学分析结果显示，相比身体其他部分的骨骼，无论是健康状态还是损伤状态，头骨细胞有其特有的分子特征，并拥有独特的中性粒细胞——在免疫系统的防御中起关键作用的一种白细胞。
▲与其他处于健康和损伤状态的骨骼相比，小鼠头骨具有最明显的转录组学特征（图片来源：参考资料[1]）
进一步分析人类志愿者捐献的骨骼，蛋白质组学分析的结果再次显示了头骨十分独特，具有差异表达的中性粒细胞相关途径和独特的突触蛋白特征。
颅骨骨髓不仅有独特的细胞组成和分子谱，更引人关注的是，它们还可以反映出脑部疾病中的神经炎症。研究人员使用靶向TSPO的正电子发射断层扫描（TSPO-PET）分别对阿尔茨海默病、脑卒中等多种神经系统疾病的患者进行颅骨成像，发现其成像结果能够反映出不同疾病各具特征性的神经炎症分布。

▲通过头骨成像监测大脑健康状态的示意图（图片来源：参考资料[1]）
换句话说，通过非侵入性头骨成像，就有可能监测大脑的健康状态、诊断神经系统疾病。正如Ertürk教授总结的那样，这一突破可能带来新的方法，更加有效地监测阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病，甚至可能通过早发现、早诊断，来预防这些疾病的发作。这些前景将彻底改变未来的大脑健康监测，为诊断和治疗脑部疾病开辟无数可能性。
参考资料：
[1] Kolabas et al., Distinct molecular profiles of skull bone marrow in health and neurological disorders, Cell (2023), https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.009
[2] A new ally in fighting brain diseases: Your very own skull.
Retrieved Aug. 11, 2023 from https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/a-new-ally-in-fighting-brain-diseases-our-very-own-skull
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