《科学》：癌细胞喜欢“酸”的原因找到了！这种环境让肿瘤生长更猛烈
在身体的某些角落，有时会出现一群“失控”的细胞——它们不断分裂、聚集，最终形成肿瘤。这些肿瘤细胞不仅疯狂增殖，还要面对极其恶劣的生存环境，这里不仅缺乏氧气和营养、代谢废物堆积，还有着异常的酸性水平。长期以来，科学家知道肿瘤内部偏酸，这主要是由于癌细胞喜欢通过“糖酵解”方式快速获取能量，同时释放大量乳酸。但酸性环境到底对癌细胞有何影响？它是如何帮助癌细胞在恶劣条件下存活的？直到最近，一项发表在《科学》杂志上的研究揭开了这个谜底。作者发现肿瘤细胞不仅能够对酸性环境产生适应性变化，防止自己“酸中毒”死亡；同时在酸性条件下，癌细胞还能实现快速复制，加速肿瘤的扩增。
研究中，作者为了系统性分析癌细胞如何应对这些压力，设计了一套特殊的CRISPR筛选策略。他们首先在体外培养皿中模拟了各种代谢压力，例如低糖、低氧、低氨基酸或乳酸堆积；随后，用CRISPR技术敲除特定基因，用以筛选出各类条件下对癌细胞生长重要的基因。
然后，他们在小鼠体内肿瘤重复了这一筛选过程，同样获得了一些在体内肿瘤发展不可或缺的基因。通过比较体外与体内的结果，研究者发现，乳酸堆积条件筛选出的基因与体内筛选最为相似。
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不过，后续分析发现乳酸本身并不是促进肿瘤发生的关键，真正起作用的是它造成的酸性环境。当研究者用其他方式降低pH值时，同样能模拟出乳酸堆积的效果。酸性环境对癌细胞来说像一个特殊的代谢“开关”，它能抑制糖酵解，增强线粒体呼吸，让癌细胞转而依赖线粒体进行能量生产。同时，癌细胞会提升对营养缺乏的耐受性——即使在缺糖条件下，癌细胞仍能维持增殖。
当癌细胞处于酸性环境下时，细胞内部一个名为DRP1的蛋白会被抑制，这个蛋白原本负责“切割”线粒体。随着DRP1活性下降，线粒体会融合成网状结构，能更好地利用脂肪、氨基酸等替代能源，支持高效的呼吸作用。
更令人惊讶的是，酸性环境还能抵消其他压力带来的负面影响。例如在正常pH下，缺糖会严重影响细胞存活；但在酸性环境中，细胞缺糖可以通过线粒体呼吸维持能量供应。也就是说，酸性环境像是一个“保护罩”，让癌细胞对多种代谢压力都变得更强韧。
“酸性环境不仅是肿瘤代谢的副产品，更是控制癌细胞能量供应的生存策略。”研究共同通讯Johannes Zuber博士表示。这项研究不仅揭示了癌细胞在恶劣环境中生存的机制，也对未来治疗策略提出了新思路。例如抑制DRP1的药物，可能会迫使癌细胞回到“依赖糖酵解”的状态，从而增强化疗或放疗的效果。
参考资料：
Groessl S, Kalis R, Snaebjornsson MT, Wambach L, Haider J, Andersch F, Schulze A, Palm W, Zuber J. Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors. Science 2025, DOI:10.1126/science.adp7603
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