Circulation：我国学者发现，这个导致中国人喝酒脸红的基因突变，通过铁死亡加剧心肌梗死
撰文丨王聪编辑丨王多鱼
排版丨水成文
众所周知，乙醛脱氢酶-2（ALDH2）在清除脂质过氧化产物和饮酒产生的乙醛代谢中发挥关键解毒作用。ALDH2 的一个常见突变——ALDH2*2（由其第 504 位的谷氨酸突变为赖氨酸，即Glu504Lys），会造成其酶活大幅降低，该突变广泛存在于东亚人群中，携带率高达 40%，携带者表现为喝酒脸红。此外，ALDH2*2 还与心肌梗死风险增加相关。
铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化引发的铁依赖性的程序性细胞死亡形式，近年来被认为与缺血性心脏损伤密切相关。然而，在急性心肌梗死（AMI）中，铁死亡的作用与机制仍不清楚。
2026 年 1 月 20 日，中国科学院上海营养与健康研究所/香港城市大学尹慧勇教授、海军军医大学李攀教授、中山大学附属第八医院黄辉教授作为共同通讯作者（陈欣、虞修简、仲珊珊为论文共同第一作者），在 Circulation 期刊发表了题为：ALDH2/eIF3E Interaction Modulates Protein Translation Critical for Cardiomyocyte Ferroptosis in Acute Myocardial Ischemia Injury 的研究论文。
该研究首次发现，ALDH2*2 通过促进铁死亡相关基因 mRNA 的选择性翻译，加剧了心肌梗死后的急性心力衰竭。具体而言，ALDH2*2 导致 ALDH2 蛋白水平下降，通过释放 eIF3E 因子，打破了其与真核翻译起始复合物 eIF3 之间的相互作用，促进 eIF3E–eIF4G1–mRNA 三元复合物形成，从而驱动铁死亡关键基因 TFRC 和 ACSL4 等 mRNA 的特异性翻译，导致心肌细胞的铁死亡加剧，促进心脏功能恶化 。
这项研究也提示我们，抑制铁死亡是治疗心肌损伤的一种可行的心脏保护策略，尤其适用于 ALDH2*2 携带者。
在这项新研究中，研究团队纳入了一组 177 名急性心力衰竭且 ALDH2 为野生型和 ALDH2*2 基因型的中国患者。在野生型和 ALDH2*2 小鼠以及通过腺相关病毒（AAV）进行心肌细胞特异性敲低 eIF3E 的小鼠中，建立了左前降支冠状动脉结扎的心肌梗死小鼠模型。通过基于质谱的脂质组学和代谢组学技术，对人血浆、小鼠血清样本、小鼠心脏组织和原代心肌细胞中的脂质过氧化产物进行了测定。
人类 ALDH2*2 携带者在急性心肌梗死（AMI）后会出现更严重的心力衰竭，通过脂质组学分析发现，其血浆中存在铁死亡的特征，表现为生物活性脂质增加和抗氧化剂（例如辅酶 Q10 和 BH4）减少。在 ALDH2*2 基因型的小鼠心肌梗死模型中也观察到了类似的特征，而通过 Fer-1 抑制铁死亡，则显著改善了心脏功能，并逆转了铁死亡标志物。重要的是，ALDH2*2 显著降低了 ALDH2 蛋白水平，而铁死亡相关标志物（包括 TFRC 和 ACSL4）在梗死心肌组织中显著上调。
从机制上来说，ALDH2 通过 eIF3E 因子与 eIF3 复合物发生物理相互作用，从而阻止 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元复合物的形成。ALDH2*2 突变导致了 ALDH2 缺乏，破坏了其与 eIF3 复合物的相互作用，释放出结合的 eIF3E 以形成 eIF3E-eIF4G1-mRNA 三元复合物，从而驱动选择性翻译含有 GAGGACR（R 代表 A/G）基序的 mRNA（例如 TFRC、ACSL4 和 UAP1），进而促进铁死亡。在心肌梗死（MI）模型中，持续敲低心肌细胞特异性 eIF3E，能够通过减轻铁死亡来恢复 ALDH2*2 的心脏功能。
ALDH2 调控蛋白翻译影响心肌细胞铁死亡的分子机制
总的来说，这项研究表明，ALDH2*2 通过促进含有 GAGGACR 基序的 mRNA 的选择性翻译，从而驱动心肌细胞的铁死亡，加重心肌梗死后的急性心力衰竭。因此，针对铁死亡进行靶向治疗，是减轻心肌梗死损伤的一种潜在治疗选择，尤其是对于 ALDH2*2 携带者。
论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.075220 ALDH2*2还有啥其他危害？ @元宝 文章说的啥？请通熟易懂地解释，喝酒脸红的人，更容易心肌梗死，是吗？ 中医有句话说得好，什么是庸医，就是头疼医头脚疼医脚。 @元宝 我喝酒脸不红，喝多了脸发白。怎么回事 @元宝 我就脸红！难道就没有什么进化上的优势？ 我一沾酒就脸红，是不是容易死？ ALDH2*1也被这危害吗？ 我也是彻头彻尾的脸红族，一瓶啤酒就能从头红到脚。还有让人伤心的是，通过大量的医学临床统计与谱查，我们此类人更是癌细胞的易感人群。[哭笑]由此可见，缺乏解酒酶这种基因特性只能是有百害而无一益。 我理解的是喝酒不脸红的人觉得能喝酒就经常喝然后喝多，然后造成意外死亡的风险更大吧^_^实际上这样的话没有携带这个基因的人群死亡率更好呢[哭笑]
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