增强 PI31 蛋白可防止神经元变性并恢复突触功能
神经退行性疾病的一个基本特征是沟通障碍。甚至在脑细胞死亡之前，通过清除突触处的蛋白质废物来保持神经元接触的精密机制就开始失效。当清理工作失败时，脑细胞之间的连接就会受损，负责推理、语言、记忆甚至基本身体功能的信号流也会逐渐中断。现在，一项新的研究确定了一种防止不需要的蛋白质堵塞突触并最终凝结成蛋白质斑块的新策略。发表在 《美国国家科学院院刊 》上的研究结果表明，提高 PI31 蛋白水平可以防止神经元变性，恢复突触功能，并显着延长类似于帕金森氏症的罕见遗传性疾病的苍蝇和小鼠模型的寿命。这些结果也可能有望治疗阿尔茨海默氏症和减缓与年龄相关的认知能力下降。
“许多疾病——阿尔茨海默氏症、帕金森氏症——实际上是突触功能障碍的疾病，至少在最初是这样，” 洛克菲勒细胞凋亡和癌症生物学斯特朗实验室负责人赫尔曼·斯特勒说。“现在我们已经展示了如何消除突触中不需要的蛋白质，我们希望这将导致治疗常见的与年龄相关的疾病的革命。”
淀粉样斑块：原因还是症状？
人们很容易将一切都归咎于困扰阿尔茨海默氏症和帕金森氏症大脑的蛋白质聚集体。几十年来，该领域一直以“淀粉样蛋白假说”为主，该假说认为可见的蛋白质团块，例如 β-淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默氏症特征的 tau 缠结，是脑细胞死亡的直接原因。但由于针对这些斑块的疗法未能在临床上产生显着改善，斯特勒开始怀疑蛋白质团块是否是神经退行性变的症状，而不是原因。
“有蛋白质团块并不好，”斯特勒说。“但人们非常关注聚集体，我们的研究结果表明这是疾病的结果，而不是原因。”
Steller 实验室之前的工作长期以来一直暗示，神经退行性变不是从蛋白质团块开始的，而是从未能将蛋白酶体（细胞的蛋白质降解机器）输送到突触开始的。蛋白酶体必须从细胞体到神经末梢进行很长的距离，在那里它们经常清除突触处受损的蛋白质以保持神经元的交流。如果蛋白酶体未能到达，废物就会堆积起来，沟通就会中断。在这种情况下，仅旨在清除斑块的疗法在比赛中为时已晚——真正的解决方案是在拥堵加剧之前修复运送清理人员的运输系统。
在 2019 年的一篇论文中 ，Steller 确定了修复该运输系统的一个有前途的线索：PI31，这是一种蛋白质，充当适配器，负责将蛋白酶体加载到细胞马达上，以到达突触，并在到达时将它们组装起来。如果没有 PI31，他发现运输停滞、蛋白质废物堆积并形成聚集体。没有 PI31 的果蝇和小鼠开始出现神经退行性变的迹象，导致 PI31 正常功能丧失或降低的突变，以及编码相关蛋白质的基因，此后与许多神经退行性疾病有关。
“在阿尔茨海默氏症患者中发现了编码 PI31 的基因变异。它们存在于 ALS 患者中。具有这些相同变异的患者有时会被诊断出患有帕金森氏症，“斯特勒说。“我们在苍蝇身上看到了它;我们在老鼠身上敲掉了它。所以我们想知道：我们可以用它来治愈吗？
迈向新疗法
为了测试增强 PI31 是否可以预防神经退行性变，Steller 转向了一种由 FBXO7 基因突变引起的罕见遗传性疾病。这些突变导致人类早发性帕金森样综合征，使该模型具有临床相关性。同样重要的是，FBXO7 与 PI31 相关：当 FBXO7 丢失时，PI31 水平下降。
Steller 的团队从果蝇模型开始，他们证明，灭活果蝇等价物 FBXO7 会导致严重的运动缺陷并破坏蛋白酶体运输，这与预期的帕金森氏症样症状一致。当他们添加额外的 PI31 拷贝时，这些症状在很大程度上得到了逆转，因为蛋白酶体再次开始平稳移动。
研究人员随后转向缺乏 FBXO7 的小鼠，他们发现即使 PI31 水平适度增加也能强烈抑制神经元变性，保留运动功能，并改善整体健康状况。在某些情况下，小鼠的寿命延长了近四倍。PI31 还清除了异常的 tau 蛋白，这是阿尔茨海默病的标志。
总之，结果表明 PI31 的过度表达可以使蛋白酶体保持在正轨上，从而预防小鼠和果蝇神经退行性变的许多标志。
“我们能够挽救小鼠的各种缺陷的程度是显着的，”斯特勒说。
下一步是测试 PI31 是否可以保留衰老小鼠的认知功能，并希望随后进入人类疗法的临床前开发。
在最近的预印本中，Steller 的实验室合作开展了一个项目，该项目表明 PI31 基因具有罕见突变的人类患有一系列神经退行性疾病。这些发现表明，PI31 疗法可以针对少数患有这些疾病的人中由 FBXO7 或 PI31 缺乏引起的罕见疾病。随着时间的推移，斯特勒怀疑，从治疗这些罕见疾病中吸取的经验教训可能会产生更广泛的策略，以减缓与年龄相关的认知能力下降并解决更常见的疾病，例如阿尔茨海默氏症。
“我们非常高兴这超出了我们的 FBOX7 苍蝇和老鼠模型，”Steller 说。“科学表明，我们的发现可能会让我们随着年龄的增长而减缓认知能力下降。”
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