张文宏教授：慢乙肝当前抗病毒治疗现状及趋势——基于消除肝炎危害目标的实践
7月19日，2025年世界肝炎日宣传大会暨第七届慢乙肝临床治愈学术大会在北京圆满举办！肝病领域专家学者共聚一堂，围绕慢乙肝临床治愈的最新研究进展及热点议题展开深度交流与精彩分享，携手见证慢乙肝临床治愈的全新阶段。大会上，复旦大学附属华山医院张文宏教授就“慢乙肝当前抗病毒治疗现状及趋势：基于消除肝炎危害目标的实践”这一主题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行整理，以飨读者。
一、当前乙肝流行病学现状和疾病负担
我国乙肝负担将会逐渐聚焦在中老年人口。2020年最新的全国调查显示，中国当前的HBsAg流行率为5.86%，较1992年下降了39.9%。HBsAg流行率五岁以下儿童下降显著，从1992年的9.67%降至2020年的0.30%，降幅超96%。而HBsAg流行率在30岁以上人群仅有少许下降。尽管整体流行率较前显著降低，但目前乙肝引起肝硬化、肝癌及各种慢性肝病的负担仍较重。
亚太地区是全球HBV感染负担最重的地区。2022年，全球估计有2.575亿HBV感染者，其中超1.667亿人居住在亚太地区，占总数的65%。全球近一半（49%）的HBV感染病例发生在3个亚洲国家：中国7970万、印度3000万和印度尼西亚1750万。2019年在全球范围内，东南亚的肝硬化相关估计死亡人数最高，其次是西太平洋。全球近30%的肝硬化相关死亡发生在人口负担较高的印度和中国。亚太地区整体HBV相关肝癌、肝硬化死亡率高。
二、及时启动和优化抗病毒治疗的重要性
而HBV相关危害（肝癌与肝硬化）居高不下的原因为何？与HBV感染者应治人群的治疗率不足相关。在既往检测过的人群中，仅17.33%启动抗病毒治疗，存在很大的治疗率提升空间。早期治疗与干预对阻止疾病进展具有重要作用。未经抗病毒治疗者肝癌发生风险约15%，而经规范核苷（酸）类似物抗病毒治疗可显著降低肝癌发生风险至7%左右。
目前我国肝癌患者5年生存率仍然仅为12.1%。肝癌生存率低的重要因素是新发患者进展期与终末期占50%以上。我国患者肿瘤直径中位数为6.7 cm，远高于日本的2.5 cm，提示多在较晚期被发现。而早期发现并规范抗病毒治疗，既是对慢乙肝本身的二级预防，更是对肝癌的一级预防，通过抑制病毒复制和炎症等高危因素降低肝癌发生风险。
因此，扩大慢乙肝治疗适应症、提高治疗率，及时启动和优化抗病毒治疗，是降低肝癌负担的重要策略。未来需在现有抗病毒基础上，探索联合免疫调节等手段以追求功能性治愈，从而进一步降低肝癌风险，以期实现乙肝患者与普通人群无异的期望寿命与生活质量。
三、乙肝的临床治愈
临床治愈新争议近期，关于慢乙肝临床治愈（功能性治愈）能否停药引起讨论。有学者认为功能性治愈 (临床治愈) 不等于治疗终点。患者因自然史或抗病毒治疗使得HBsAg转阴，但其肝组织cccDNA阳性，学界有建议将其称之为“治愈相关的OBI（隐匿性HBV感染）状态”。但2025年5月欧洲肝病学会新发布的《欧洲肝病学会慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南》指出，HBsAg消失 (治疗后) 是治疗终点，是HBV感染功能性治愈的定义特征，预期与慢性乙型肝炎预后改善有关。因此，目前慢乙肝功能性治愈是治疗终点。
对此，庄辉院士在《中华肝病学杂志》发文指出，不能将肝内存在cccDNA统称为OBI或“治愈相关的OBI状态”，关键是肝内cccDNA是沉默的还是活动的。如果肝内cccDNA是沉默的，则为功能性治愈；如果肝内cccDNA是活动的，则为OBI。
功能性治愈要针对病毒储存库现行临床试验以停药后24周HBsAg持续阴性评估功能性治愈，但长期停药后的反弹风险仍需关注。而功能性治愈的关键要针对病毒储存库。目前cccDNA作为“病毒储存库”仍需肝穿活检才能检测，尚未达到可无创检测水平。而HBsAg转阴与功能性治愈密切相关，但现有抗病毒药物难以彻底清除cccDNA，仅能抑制病毒DNA复制，HBsAg的转录和翻译仍持续进行。随访乙肝患者停药后仍存在复发风险，且不同患者停药后的复发情况存在显著个体差异，提示可能与免疫重建相关。
慢乙肝新疗法能否成功的关键：病毒储存库是否仍然活跃。对此，目前治疗药物一大类是促进免疫重建；另一大类是抑制HBsAg表达及HBV RNA转录，可显著降低HBsAg水平，并激发机体自身免疫系统，以追求最终实现停药后不复发。
功能性治愈策略当前功能性治愈仍然与慢乙肝患者的基线HBsAg水平有关。临床研究显示，干扰素治疗在HBsAg水平＜1500 IU/mL时疗效显著，而＞3000 IU/mL时应答率明显降低，故临床试验多选择HBsAg＜3000 IU/mL的患者。对于 HBsAg>3000 IU 的患者，长期治疗仍是未解决的临床难题。而张文宏教授团队发表在 Journal of Hepatology 的一篇RCT研究发现停用核苷酸类似物（NUC）并改用pegIFN α-2a治疗48周可以显著降低病毒学复发率，并提高HBsAg消失率。“绿洲”项目数据显示，对于基线高HBsAg水平的初治患者，通过分阶段PEG IFNα治疗可达到临床治愈。经过PEG IFNα治疗48周后，43.3%的患者HBsAg下降至1500 IU/mL以下。这部分经治患者再次接受PEG IFNα治疗48周后，17.10%的患者获得HBsAg清除，其中HBsAg≤200 IU/mL的患者HBsAg清除率可达24.5%。
➤非优势人群分阶段IFN治疗的临床治愈策略：
• 基线高HBsAg水平的患者，通过IFN治疗较高比例可转变为低HBsAg水平的分阶段优势人群；
• 低HBsAg水平的IFN经治患者，进一步IFN治疗后较高比例可达到临床治愈。
未来五年乙肝治疗领域将呈现 “赛马制” 竞争格局，多种新药与免疫治疗及联合治疗等方案将围绕功能性治愈目标展开临床研究角逐，以实现更高水平的临床治愈。
四、医防融合，消除乙肝危害
全流程管理在慢乙肝中的重要性–合理的分层和筛查方案对肝癌高危人群的筛查与监测，有助于肝癌的早期发现、早期诊断和早期治疗，是提高肝癌疗效的关键。以上海经验为例，参与筛查管理的乙肝患者中，63.9%既往未规范评估且需要需进一步干预，提示需强化“筛查-评估-转诊-治疗-随访”的全流程管理。
全流程管理实践，医防融合促进乙肝消除目标实现医防融合推动下，一至三级医院联动，避免“筛查后流失”，实现患者的闭环管理，对乙肝管理非常关键。当前药物可及性已不是障碍，重点在于提升功能性治愈率和完善全流程管理，包括人工智能、大数据医疗信息化系统在患者随访中的应用（如“绿洲”项目的管理），以降低乙肝及相关肝癌等疾病负担，实现“2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。
专家简介
张文宏 教授
[*]主任医师，博士生导师
[*]国家传染病医学中心主任
[*]复旦大学感染与健康研究院院长
[*]复旦大学附属华山医院感染科主任
[*]复旦大学临床医学院内科学系主任
[*]中华医学会感染病学分会副主委
[*]中国医师协会内科医师分会副会长
[*]《中华传染病杂志》总编辑
[*]Emerging Microbes and Infections 副主编
[*]长期从事传染病与感染性疾病的临床诊治与防控工作，为教育部长江学者特聘教授，国家卫健委突出贡献中青年专家，享受国务院特殊津贴专家。
参考文献：
Hepatobiliary Surg Nutr, 2025, 14(1): 66-7
中国乙型肝炎引起的肝硬化及其他慢性肝病疾病负担变化趋势分析，20207
Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024
The Lancet Regional Health - Western Pacific, 2024, 51.
中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肝癌诊疗指南2022. Park JW, et al. Liver Int, 2015, 35(9): 2155-2166. Zhong JH, et al. Oncotarget, 2017, 8(11): 18296-18302.
中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2022年版) . 中华传染病杂志, 2023, 41(1) : 3-28.
临床热点 | 庄辉院士：慢性乙型肝炎功能性治愈争论热点 (下).中华肝脏病杂志.2025.
Li F, et al, Zhang W, Zhang J . Journal of Hepatology, https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.019.
中国肿瘤整合诊治指南-肝癌（2022）中国肿瘤临床.2022.49(17):865-873
注：图片引自讲者会议幻灯
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