多喝咖啡可以延缓衰老？研究证实咖啡因或减缓细胞衰老，延长寿命
01咖啡因（caffeine）是一种广为人知的神经兴奋剂，也是全球消费最广泛的生物活性物质之一。除了提神作用外，近年来越来越多的研究表明，咖啡因具有延长生物体寿命、增强抗压能力以及提高癌症治疗效果等多重生物学效应。然而，关于其具体作用机制，尤其是在细胞周期调控和衰老过程中的分子路径，仍存在许多未解之谜。
近日，英国玛丽女王学院一项重要研究首次系统揭示了咖啡因如何通过激活AMPK复合物中的关键激酶Ssp1和Ssp2，并间接抑制TORC1信号通路，从而影响裂殖酵母（Schizosaccharomyces pombe）的细胞周期进程和寿命。该研究不仅为理解咖啡因的多效性提供了新的理论基础，也为开发基于AMPK靶点的延缓衰老策略提供了重要线索。
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研究团队首先观察到，在裂殖酵母中，咖啡因能够绕过由DNA损伤引发的G2期细胞周期阻滞。实验显示，当野生型酵母细胞暴露于5 µg/mL的博来霉素（phleomycin）时，正常情况下会进入细胞周期停滞状态；但加入10 mM咖啡因后，这种阻滞被显著缓解（图1A）。相比之下，使用TORC1特异性抑制剂Torin1（5 µM）的效果更为明显，提示咖啡因可能并非直接作用于TORC1本身，而是通过其他上游途径间接调控其活性。
为了进一步探索咖啡因是否通过AMPK通路起作用，研究人员构建了缺失Ssp1或Ssp2基因的突变株。结果显示：在spp1Δ和ssp2Δ突变体中，咖啡因无法再有效缓解由博来霉素引起的细胞周期阻滞（图1B、1C）；相比之下，Torin1对这些突变体仍有部分抑制作用，说明咖啡因的作用依赖于Ssp1/Ssp2介导的信号传导。
这些结果首次证明，咖啡因通过激活AMPK通路间接抑制TORC1功能，从而影响细胞周期进程。
TORC1作为细胞营养和应激响应的核心调控因子，其活性受到多种信号调控。当TORC1被抑制时，下游的Greatwall同源激酶Ppk18会被激活，并进一步磷酸化Igo1蛋白，后者可抑制PP2A-Pab1复合物，促使细胞提前进入有丝分裂阶段。
研究发现：在缺乏Ppk18的突变体（ppk18Δ）中，咖啡因仍然可以解除DNA损伤检查点阻滞，但有丝分裂的启动速度显著减慢（90分钟 vs 野生型60分钟）；Torin1同样表现出类似延迟效应。
这说明，虽然Ppk18不是咖啡因绕过检查点所必需的，但它对于咖啡因诱导的有丝分裂提前至关重要。
此外，igo1Δ突变体完全不能响应咖啡因或Torin1的处理，进一步确认了Igo1是执行有丝分裂启动的最终效应器。
有趣的是，尽管咖啡因能促进细胞从DNA损伤中恢复并进入有丝分裂，但在某些遗传背景下，它反而增强了细胞对DNA损伤的敏感性。
研究显示：在AMPK通路缺陷（如spp1Δ或spp2Δ）的背景下，咖啡因不再导致DNA损伤检查点的解除，但并不影响其增加DNA损伤敏感性的效应；类似地，使用Torin1抑制TORC1也能增强ppk18Δ和igo1Δ突变体对DNA损伤的敏感性。
这些结果表明，咖啡因对DNA损伤的敏感性影响与其对细胞周期的影响是相互独立的两个生物学过程。
研究人员推测，咖啡因可能通过干扰DNA修复机制（而非仅仅改变细胞周期进程），使细胞更易受到DNA损伤因素的伤害。
作为AMPKβ亚基的Amk2也被发现参与了咖啡因的作用机制：Amk2缺失的细胞对咖啡因的耐受性显著下降；同时，Amk2还参与了咖啡因诱导的染色质结构重塑和DNA损伤修复相关过程。
这一发现提示，Amk2可能通过调节表观遗传修饰或染色质可及性，协助细胞应对咖啡因带来的压力环境。
此前已有研究表明，咖啡因可以延长裂殖酵母的时间寿命（Chronological Lifespan, CLS）。本研究进一步揭示：咖啡因对CLS的延长效应完全依赖于Ssp1、Ssp2和Amk2的功能；这意味着，咖啡因的长寿效应并不是简单的TORC1抑制结果，而是通过AMPK介导的应激反应实现的；TORC1的抑制和AMPK的激活共同构成了一个协调细胞代谢、应激响应与寿命调控的信号网络。
综合来看，咖啡因在裂殖酵母中展现出两种看似矛盾却机制明确的生物学效应：
促进细胞周期进程：通过AMPK-Ssp1/Ssp2通路抑制TORC1，激活Ppk18-Igo1轴，加速细胞进入有丝分裂；增强DNA损伤敏感性：通过尚未完全阐明的机制干扰DNA修复效率，使细胞在面对DNA损伤时更易死亡。
这种双重作用模式可能解释了为何咖啡因在不同生理条件下既具有保护作用（如延长寿命、增强抗氧化能力），又可能在某些病理状态下加剧细胞损伤。
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尽管本研究主要在裂殖酵母中进行，但AMPK和TORC1均为高度保守的信号节点，在哺乳动物中同样扮演着维持能量稳态、调控衰老和肿瘤发生的关键角色。因此，这一研究不仅有助于理解咖啡因的分子机制，也为未来开发基于AMPK激活的抗衰老、抗癌药物提供了新的思路。
这项研究首次系统揭示了咖啡因在裂殖酵母中通过AMPK-TORC1信号轴调控细胞周期与寿命的新机制。咖啡因不仅能通过激活Ssp1/Ssp2和抑制TORC1来加速有丝分裂，还能在某些背景下增强DNA损伤的敏感性。这些发现为我们理解咖啡因的多效性提供了坚实的分子基础，也为天然化合物在健康干预中的应用打开了新的视野。
未来，随着对AMPK通路及其调控机制的深入研究，我们或许可以通过精准调控这一古老而保守的信号网络，实现对衰老和多种疾病的干预目标。
参考
Alao, John-Patrick, et al. "Dissecting the cell cycle regulation, DNA damage sensitivity and lifespan effects of caffeine in fission yeast." bioRxiv (2022): 2022-11.
声明：本文基于专业期刊发表的研究撰写，旨在以通俗易懂的方式向公众介绍前沿科研成果。如需医学建议，请咨询专业医生。
编辑：路汀，助理：ChatGPT 內鬼的東東！ 看了一篇文章，说服用西地那非有抗癌的作用。都是新奇的说法。
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