最强阿尔茨海默病风险基因APOE4，到底是如何让人患病的？
昨天（2025年5月27日）一项最新发表于《Nature Communications》（IF:14.7）的研究，首次在人类细胞中实锤了APOE4如何一步步推动阿尔茨海默病的发生。令人意外的是，它的罪状，可能不是我们以为的APOE4太坏，而是它不作为。这篇文章，首次在人源细胞中揭示了APOE4如何通过“不作为，造成功能缺失”机制，扰乱小胶质细胞应对阿尔茨海默病的能力，从而加剧疾病进展；同时也明确APOE2的保护作用与免疫激活及维生素D受体密切相关。
一、阿尔茨海默病的风险基因代号：APOE4
在所有已知的阿尔茨海默病风险因子中，APOE4长期高居榜首
1、APOE是人类基因组中的一个脂蛋白相关基因，有三个等位基因：APOE2、APOE3、APOE4；
2、其中APOE4会使晚发型阿尔茨海默病的风险增加 3~12倍，尤其是携带两个APOE4的人；
3、相反，APOE2被认为具有保护作用，可以延缓甚至降低发病风险。
为什么？APOE4到底做了什么？
过去由于缺乏能够模拟人类基因背景的实验模型，科学家始终无法深入解析 APOE4在人脑中的真实作用机制。
二、首次在人类小胶质细胞中实锤APOE4的致病机制
英国伦敦国王学院、英国帝国理工、比利时鲁汶大学等研究团队联合发表的这项研究，首次利用人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞，并将其植入阿尔茨海默病模型小鼠大脑，模拟真实人类脑环境，解决了这一难题。
他们做了什么？
1、制造四类人源小胶质细胞：APOE2、APOE3、APOE4和APOE敲除（KO）；
2、植入具有严重β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积的小鼠大脑（AppNL-G-F模型）；
3、12个月后提取小胶质细胞，进行RNA-seq（基因表达）和ATAC-seq（染色质开放性测序）双重分析；
3、全面揭示不同APOE等位基因对人源小胶质细胞的转录和表观遗传调控作用。
三、APOE4不是过度激活，而是关键缺失
研究的最大惊喜在于，APOE4并非像以往想象中那样造成过度反应，而是像一个缺位的信号员，让小胶质细胞在应对阿尔茨海默病时反应迟钝、迁移变慢、吞噬无力，最终导致大脑环境的失控。
对比结果揭示：
关键词CHCHD2：这是一个调控线粒体迁移的基因，在APOE4小胶质细胞中显著下调，同时其染色质开放性也明显下降，意味着其表达能力从根上就被抑制了。
关键词ZNF248：这是一个与脂质积累有关的基因，在APOE4小胶质细胞中异军突起，可能促使其堆积有害物质。
四、APOE4真正的病理学逻辑是失能是不作为
研究还发现：APOE4的表现，在很大程度上接近于基因敲除（KO）状态。
1、这意味着APOE4的有害性的本质上是一种保护性功能的缺失，而不是传统理解上的有毒。
2、这一点被与APOE-KO的表达模式高度重合所证实；
3、同时，APOE4与AD多基因风险位点的富集显著相关，说明它的缺失效应与阿尔茨海默病的遗传倾向密切相关。
五、APOE2为何保护？维生素D受体（VDR）可能是关键
令人兴奋的是，在APOE2小胶质细胞中，研究团队发现了一个可能改变未来治疗路径的重要线索：维生素D受体（VDR）结合位点在APOE2组的染色质上高度开放！
这意味着：
1、APOE2可能通过增强对维生素D信号的响应，激活抗炎、清除废物等保护通路；
2、APOE2组也表现出更强的IL-10受体表达，暗示其可能激活：维生素D–IL10–SOCS3 这一经典的抗炎路径。
这为未来以维生素D为靶点的精准干预策略，打开了新的可能性大门。
这项研究虽然属于前沿基础科学，但带给我们的启示是非常重要的
1、个体基因型（如APOE）将可能影响未来干预策略的制定；
2、APOE4携带者可能需要“功能补偿型”治疗；
3、而APOE2相关路径，如维生素D/VDR通路，或将成为下一代防治阿尔茨海默病的新方向。
你知道自己是APOE4携带者吗？
来源：Murphy, K.B., Hu, D., Wolfs, L. et al. The APOE isoforms differentially shape the transcriptomic and epigenomic landscapes of human microglia xenografted into a mouse model of Alzheimer’s disease. Nat Commun 16, 4883 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60099-4 在基因和生化水平上加入水循环机制或许会使粘液细胞恢复活性，重新分泌黏蛋白和糖蛋白达到自行修复恢复生物功能先治病救人的目的，这不是生化机理，这是我在研究蛞蝓、蜗牛、泥鳅、鲶鱼在受到刺激时会快速不断地分泌黏蛋白和白蛋白到体表时获得的心得，也在人与自然节目中看到过盲馒在受到刺激时能快速分泌黏蛋白的实验，我当时的目的是为了抑制它们的粘液细胞分泌粘液，实验室实验达到目的了，大面积菜地花园实验不具备财力物力，达到用无毒生物制剂治理蛞蝓蜗牛虫害， 知道了 谢谢楼主分享！
页:
[1]