科学家首次发现：左撇子与罕见基因变异有关
01人类中约有10%的人是左撇子，这一现象长期以来被认为与大脑左右功能分工密切相关。近日，一项发表于《自然·遗传学》（Nature Genetics）的研究利用英国生物样本库（UK Biobank）超过35万人的全外显子数据，首次揭示了罕见的蛋白质编码基因变异在决定惯用手方向中的作用。
研究由国际多个科研机构联合开展，聚焦于那些频率低于1%的罕见突变，结果发现了一个名为TUBB4B的微管蛋白基因与左利手高度相关，为理解大脑发育和手性形成的遗传机制提供了新视角。
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此前的大规模全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与左撇子相关的基因位点，主要集中在与微管结构相关的基因上，如TUBB、MAP2和MAPT等。这些基因参与细胞骨架构建、神经元迁移和大脑轴突生长等关键过程。
然而，这些研究大多关注的是常见基因变异（频率大于0.5%），对罕见但可能影响更强的功能性突变仍缺乏系统探索。
此次研究填补了这一空白，研究人员分析了来自UK Biobank的38,043名左撇子和313,271名右撇子的外显子数据，筛选出频率≤1%且可能影响蛋白质功能的变异，进行基因层面的关联分析。
研究最显著的发现是TUBB4B基因在外显子水平上与左利手呈显著关联。该基因编码β-微管蛋白，是构成细胞微管的重要成分，在神经系统发育中起关键作用。
具体而言：在左撇子人群中，携带TUBB4B罕见变异的比例是右撇子的2.7倍；这些变异多为错义突变（即氨基酸改变），但也包括两个仅出现在左撇子中的移码突变；虽然其他TUBB4B突变曾被报道与某些感觉神经或纤毛病相关疾病有关，但此次发现的变异并未表现出类似表型。
基于罕见的蛋白质改变变异，对38,043名左利手个体和313,271名右利手个体进行全外显子组范围的、基于基因的关联测试
这一发现提示，TUBB4B特定类型的罕见变异可能通过影响早期脑发育中的细胞极性或轴突路径设定，从而导致手性的变化。
除了TUBB4B，研究还发现了一些曾在自闭症和精神分裂症研究中被识别出的基因，如DSCAM和FOXP1，其罕见变异也与左利手存在统计学上的关联。
这进一步支持了过去研究中观察到的现象——左撇子在某些神经发育障碍人群中的比例更高，尽管大多数左撇子并不患有这些疾病。
这一联系可能意味着，一小部分左利手的形成机制与神经发育异常共享某些遗传基础。
研究人员还使用广义遗传度回归方法，估算了所有罕见编码变异对左利手的整体遗传贡献，结果显示其外显子范围内的遗传度约为0.91%。
虽然这个数值较低，但它表明罕见变异在解释个体间手性差异方面具有一定的解释力，尤其是在结合特定基因（如TUBB4B）时。
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已有研究表明，人类大脑的左右不对称性早在胎儿期就已建立，而这种不对称性正是手性的生物学基础。微管结构作为细胞骨架的重要组成部分，可能在这一过程中发挥了关键作用。
研究人员认为，微管蛋白的变异可能通过影响细胞的手性（chirality），在早期神经系统发育阶段塑造大脑的左右不对称结构，从而最终表现为手性的不同。
这项研究首次系统性地揭示了罕见编码变异在左利手形成中的作用，特别是TUBB4B的发现，为未来研究大脑左右分化机制提供了新的靶点。
此外，它也为理解神经发育障碍与大脑不对称性之间的关系提供了遗传学依据，有助于揭示更广泛的神经发育疾病的分子机制。
参考
Schijven, D., Soheili-Nezhad, S., Fisher, S.E. et al. Exome-wide analysis implicates rare protein-altering variants in human handedness. Nat Commun 15, 2632 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46277-w 左撇子居然和罕见基因变异有关，真是太神奇了！ 我就是左撇子！到底是怎么变异了？！
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